强直性肌营养不良
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强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）是一类常见的常染色体显性遗传性肌病，其患病率约为12/100 000。DM多表现为进展性肌无力、肌强直及骨骼肌系统以外的多器官受损 [ 1 , 2 ]。
DM包括1型和2型。DM1型是由于DM激酶（myotonin protein，DMPK）基因CTG序列扩增 [ 3 ]，而DM2型则是由细胞核酸结合蛋白（cellular nucleic acid-binding protein，CNBP）基因中CCTG重复扩增引发 [ 4 ]。DM1型根据临床表型可分为：成人型、先天性和儿童型，其中以成人型最为常见 [ 5 ]。DM2型则没有明显的临床亚型，多数为成人型。
一、病因
DM1型的致病基因位于染色体19q13.2。其发病是由于DMPK基因的非编码区CTG三核苷酸重复序列异常扩增所致 [ 3 ]。在正常人群中CTG重复扩增5~40次，而在DM1型患者中，其扩增数可超过100次。DMPK蛋白在心肌、骨骼肌中均有表达，也在脑组织中表达。CTG异常扩增影响RNA转录、剪接，这种毒性RNA进而影响骨骼肌氯离子通道功能，产生相应症状。
DM2型的致病基因位于染色体3q21.3，是由于锌指蛋白9（zinc finger protein 9，ZNF9）或称CNBP基因第1内含子CCTG核苷酸序列异常扩增所致 [ 4 ]。mRNA异常剪接的离子通道蛋白使得离子通道功能下降，产生肌强直及无力等症状。目前认为在DM当中，毒性RNA是其主要致病因素，也是目前基因靶向治疗的热点。
二、临床特点
DM患者中男女均可发病，多于青中年后起病。DM的临床表现主要包括肌肉症状和非肌肉症状。成人型DM1型是其最常见的类型。不同类型的DM临床症状差异较大（ 表1 ）。以下将着重描述成人型DM1型的临床症状。
1．肌肉症状：
肌肉的核心症状为肌无力及肌强直。成人型DM1型可影响面肌、躯干肌、四肢肌、心肌、呼吸肌，出现肌无力、肌萎缩及肌强直症状。初期即可累及四肢远端（渐至近端）、肩胛肌、骨盆带肌，产生类似肢带型肌营养不良样症状，病情进展慢，症状轻，严重者最终也可导致严重残疾。肌强直多表现为用力握拳后松开困难，叩诊后肌球现象。疾病后期由于吞咽困难等症状，易合并肺炎等并发症。DM1型易累及颌面部肌肉。面肌、咀嚼肌的受累萎缩是DM1型的临床特征之一。咀嚼肌、面肌、咬肌无力，合并面肌萎缩形成的刀削样面容，称为"斧状脸"，成为DM1型的特征性面容 [ 2 ]。
2．非肌肉症状：
DM1型的非肌肉症状可累及心血管系统、眼部、神经系统、消化系统、内分泌系统等。
心脏受累是DM的一大特点。由于心脏传导系统及窦房结的纤维化，使得心血管系统受累，出现传导性心律失常、肥厚性心肌病等一系列心血管疾病。并且需要警惕患者出现早发的心源性猝死，此为DM患者的主要死亡原因之一 [ 6 ]。患者还容易出现亚临床的心脏疾病，仅在体检中发现心电图改变。
白内障是DM1型的另一个常见症状。白内障为晶状体变性、混浊而引起的视物模糊，多好发于40岁以上人群，随着年龄增长而发病率升高。在DM患者中，白内障的患病率明显增高。特别是对于发病年龄小于50岁的白内障患者，也需要敏感地考虑到DM1型的可能 [ 7 ]。
对于DM1型患者而言，其神经系统的损害可以是器质性的，也可以是功能性的。最常见的症状为情绪障碍，存在有淡漠、轻度认知功能下降、嗜睡等症状。而神经心理障碍以及肌肉症状影响了患者的受教育程度、社交活动能力以及工作能力等。在头颅MRI中，也可以出现脑萎缩、广泛脑白质损害等表现 [ 8 ]。
在DM1患者中还有一些少见的症状可影响消化系统、内分泌系统及生殖系统。秃顶是男性DM1型患者的特殊面容。消化系统的常见症状为便秘、腹泻、失禁等。DM1型患者胆囊相关疾病发病率也明显增高。在内分泌系统和生殖系统等方面，患者也存在胰岛素抵抗、甲状腺功能减低、性功能减退、男性乳房发育（ 图1 ）、不孕、流产等少见情况。尽管少见，但是上皮细胞肿瘤等一系列肿瘤性疾病的发生也不容忽视。在DM1患者中，子宫内膜、卵巢、大脑和结肠系统的肿瘤发生率约为正常人群的7倍 [ 9 ]。
先天性DM1型患者在产前即可出现胎动减少、羊水增多，可在产前超声检查中发现有畸形。出生后表现为明显的肌张力降低，呈现为软婴，累及面肌、呼吸肌、躯干肌群、四肢肌肉，严重者可出现呼吸困难及喂养困难。与此同时，患儿还有不同程度的智力缺陷。
儿童型DM1型早期没有突出的肌无力、肌强直等临床表现，而更多是由于智力缺陷而被发现。随着年龄的增长，肌肉症状才逐步突显出来。对于没有家族史的患儿，早期易被漏诊 [ 10 ]。一般认为CTG拷贝数越多，患者的临床症状越重，起病年龄越早（ 表2 ）。
DM2型患者相对而言临床表型差异较大，轻重不等，多为成年人，没有先天型和儿童型。对于轻者仅表现为持续性轻度肌酸肌酶升高，轻度肌肉无力，肌肉的僵硬、疼痛及疲劳感，可出现下肢近端无力等症状，导致爬楼困难，不累及面肌、呼吸、延髓肌。部分患者伴有肌痛，此类肌痛不易控制。部分症状较轻者可终生无明显症状，仅存在轻度不可用其他肝脏疾病等能够解释的轻度肌酸激酶升高。但是也有病情严重者，可在40岁出现明显的瘫痪致残，中年时期出现致死性呼吸衰竭、肌萎缩、心脏疾病等并发症，导致残疾，部分患者可出现心源性猝死。在DM2型患者中，心脏疾病相对于DM1型患者相对少见，但需要警惕冠心病的发生。肌强直症状的发生及电生理异常相较于DM1型患者少见。白内障等疾病的发病率也较DM1型低。DM2型罕有累及神经系统 [ 12 ]。DM2型相对而言为良性病程，多数不影响患者的社会功能及预期寿命。
三、关键性辅助检查
1．血液检测：
DM肌酸肌酶水平多呈轻度到中度升高，2型DM患者的肌酶水平甚至可以完全正常，同时可出现风湿学指标异常和血脂升高。由于强直性肌病患者同时存在内分泌、生殖系统疾病，所以还需要进行血糖、血脂、性激素等指标的检测。
2．电生理检查：
包括心电图和肌电图。心脏损害是DM患者的主要非肌肉系统症状。心电图可以发现有宽PR间期，QRS波增宽，心房颤动及心房扑动等。在DM2型患者中，还可以观察到冠心病的心电图表现。DM患者的肌电图表现为：肌源性损害和强直电位，运动单位时限缩短，多相波增多。部分DM 2型患者的肌电图可表现正常（ 图2 ）。
3．影像学检查：
主要包括头颅及肌肉的MRI。DM患者的肌肉MRI的最主要表现为肌肉脂肪化及肌萎缩，以下肢远端肌群受累为主。受累程度与患者临床症状相平行（ 图3 ）。在DM1型患者的头颅MRI中，可见有弥漫性脑白质病变，部分患者可出现脑萎缩。而在DM2型患者中，头颅MRI多表现正常。
4．肌肉活体组织检查（活检）术：
肌肉活检为DM的重要诊断方法之一。在DM患者的肌肉病理上，可以观察到明显的核内移、肌浆块、环形。肌纤维以及Ⅱ型肌纤维萎缩占主导（ 图4 ）。其中最典型的肌肉病理改变就是细胞核内移及肌浆块 [ 13 , 14 ]。
5．非肌肉系统的其他检查：
首先是心脏检查，DM患者的心电图可以呈现为传导性心律失常，心脏超声提示有心肌肥厚。在眼科检查的裂隙灯下，部分患者可以观察到晶状体变性、混浊。少数患者的子宫及双附件超声提示卵巢肿瘤性病变。部分患者的甲状腺超声可以出现甲状腺体积改变，部分回声降低，分布不均等。而在肠镜检测中，当患者有息肉、溃疡等表现时，需进行脱落细胞学检测有无肿瘤细胞。同时通过全身PET显像，发现肿瘤性病灶。
6．基因分析：
临床或者病理结果考虑有强直性肌病诊断的患者，需进行基因检测来进行确诊及分析。DM1型患者DMPK基因中CTG重复扩增数超过50次；DM2型患者CNBP基因中CCTG重复扩增数超过75次。
四、诊断
DM病情发展缓慢，自首发症状到最终确诊时间平均在5年以上，DM2型的临床症状不典型，病程时间更长，平均可达14年。所以临床上对疾病的识别显得尤为重要。由于当前电生理、病理及基因检测手段的日渐完善，依据肌强直及肌无力的临床表现，多系统受累（心脏、眼及内分泌系统）的症状和体征，结合肌电图、肌肉活检、基因检测等技术，本疾病的确诊不存在困难 [ 2 , 11 ]。DM患者的诊断可参考以下标准：（1）症状必须满足肌无力及肌强直的临床症状；（2）有不同程度的非肌肉系统等多器官受累的临床表现，白内障、心律失常是常见非肌肉系统症状；（3）"斧状脸""秃顶"是患者的特征性面容；（4）肌电图中典型的强直电位对疾病有明显的提示意义；（5）典型的肌肉病理改变为细胞核内移及肌浆块；（6）基因分析中存在有致病基因三核苷酸重复序列异常扩增。
五、治疗及管理
对DM目前尚没有特异性的治疗方案。目前主要是对症治疗。首先应控制患者的肌强直症状，可给予美西律 [ 2 ]。当发现患者有心律失常、冠心病等体征及症状时，应及时进行心血管科会诊，尽早干预。对于白内障患者，需要进行手术干预。值得注意的是，DM1型患者的麻醉风险较高，麻醉后呼吸恢复时间延长，易并发肺部感染等情况，而DM2型患者则没有麻醉风险增高的影响。
对于DM患者，需要监测其血糖、血脂及动脉硬化等情况。与此同时，对于高脂血症等患者，需要监测他汀类药物所产生的不良反应等。如出现明显的他汀药物所致的肌肉不良反应，应该及时停用他汀类药物。
目前虽然没有针对DM的特异性治疗，但是随着基因技术的进展，已经开展了基因靶向治疗的研究，特别是反义寡核苷酸治疗（antisense oligonucleotide，ASO）的研究。在实验动物模型中，通过注射ASO,已经可以达到通过降低RNA而逆转动物模型的生理、组织病理等改变的目的 [ 8 , 11 , 15 ]。但是从动物实验到人体试验再到最终的临床应用依旧任重而道远。
六、预后
DM病情进展缓慢，症状轻者可长期生活自理，甚至没有临床症状，仅有血清学轻度异常，多数不影响其生存寿命。部分重型患者，早期易发生心源性猝死 [ 6 ]，疾病后期由于心肺等并发症，可丧失工作生活能力，继发肺部感染及营养障碍导致死亡。
引用：卜碧涛，李悦. 强直性肌营养不良. 中华神经科杂志，2019，52(08):654-658.
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