重视感染性疾病诊治，遏制细菌耐药是当代医务工作者不可推辞的使命
感染性疾病是临床各科多发又常常威胁到患者生命的一类疾病，能否治愈直接关系到患者的预后。近年临床耐药菌增多，耐药现象严重，多药耐药细菌引起的感染越来越常见。合理使用抗感染药物，珍视现有的抗感染药物，延长其使用寿命，发挥其应用潜力，采取一切必要手段遏制细菌耐药的进展，是当代医务工作者不可推辞的使命。
一、临床各科均不能忽视感染性疾病
感染性疾病是临床各科多发又常常威胁到患者生命的一类疾病，能否治愈直接关系到患者的预后。如在血液科，造血干细胞移植患者，其死因往往并非恶性血液病未得到控制或严重的排异反应，而是因免疫功能低下导致的多耐药细菌、肺孢子菌等感染。又如在胸外科，早期肺癌患者虽然手术很成功，但由于术后管理的疏忽，患者发生了吸入性肺炎，若发现不及时、处理不当即会失去生命。在呼吸科，多数非感染慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺纤维化等，需要终生用药但不能彻底治愈，唯有肺炎等呼吸系感染可望在短时间内彻底治愈。感染性疾病并不是感染科或呼吸科的专属疾病，内、外、妇、儿所有临床科室均会遇到感染病的威胁。
二、何谓感染与抗感染药物
感染即各种微生物侵入机体，发生特定临床表现，并引起机体相关反应的病理过程。感染（infection）与炎症（inflammation）是不同的概念，但感染也可以看作是特异性炎症的一种。当然并不是所有的炎症，更不是所有的体温升高均是由感染引起。如同样是肺部阴影伴发热，可能是肺炎，但也可能是肺癌、肺栓塞、血管炎等非感染性疾病。医生不应将抗感染药物混同于退热药与消炎药，并应在用药前进行鉴别诊断并严格掌握其适应证。
抗感染药物是指任一对上述病原微生物中一种或多种有杀灭或抑制作用的药物，可分为抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药等。相对于抗细菌和抗真菌药，目前真正有效的抗病毒药还非常不足。奥司他韦等抗流感病毒药物的效果远不能令人满意，而像SARS病毒、埃博拉病毒等既传染性强又致死率高，至今依然束手无策。抗细菌感染药又简称抗菌药，其中像青霉素由细菌产生能抑制、杀灭其他细菌的药物又称抗生素。自20世纪以来抗菌药物发展很快，种类繁多，几乎覆盖了所有的临床致病细菌，但进入21世纪后，新抗菌药物研发速度已大幅落后于细菌耐药发展速度，令人担忧未来致命耐药细菌感染将面临无药可医的局面。
感染性疾病与代谢性疾病最大的区别是，其是由第三者——病原微生物引起的，因此要求医生尽量能确定或准确推测出可能的致病微生物后，恰当地选择合适的药物采取靶向或经验治疗。医生除掌握临床知识外，还要掌握临床微生物与抗感染药临床药理知识。对疑难、重症患者提倡多学科协作。应注意的是，不是任何标本中只要找到或培养出细菌，即要对其采取针对性治疗，一般血液、浆膜腔积液、活检组织标本中培养出细菌参考意义更大。裸露的皮肤、黏膜、上呼吸道、尿道、消化道中，正常情况下即有细菌定植生长。特别是定植在消化道的细菌，已将其看成是人体不可缺少的新的一个有功能的组织器官。但临床上准确区别致病菌与定植菌，绝非易事。只有某种细菌真正侵入机体，并机体对其有了相应的反应时才能确定是这种细菌引起的感染。为了确定是军团菌或支原体感染，会采集间隔一定时间的患者双份血清，如前后2次血清特异性抗体出现4倍或4倍以上的变化，说明机体确实有了针对病原的抗原抗体反应，即能确定诊断。但对多数细菌因其血清型过于繁多，目前还未开发出适用的检测手段。
三、珍视现有抗菌药物遏制细菌耐药
抗感染药的研发难度增大，再加上此类药物有严格的疗程和适应证，不像高血压、糖尿病，一旦确诊往往需要终生服药，对厂家来讲经济效益有限而风险又过高。仅喹诺酮类药物，即有多个品种因副作用退市，致使开发商蒙受巨大损失。预测未来10~20年开发出革命性、"包治百病"的新抗感染药物的可能性很小。为解决多药耐药细菌感染无药可医的可怕局面，一方面决策者们应鼓励、支持、资助新抗感染药物开发，更重要的是医生要珍视现有的抗感染药物，延长其使用寿命，发挥其应用潜力，采取一切必要的手段遏制细菌耐药的发展。
细菌耐药分天然与获得性两大类。如碳青霉烯类虽然有很广的抗菌谱，但从上市之日起，嗜麦芽窄食单胞菌即对其耐药，甚至会因碳青霉烯的应用而筛选出更多的嗜麦芽窄食单胞菌，这就是天然耐药。如在碳青霉烯上市后很长一段时间内，对大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌均有很好的杀灭能力，直至最近10余年，上述细菌通过产生一种特殊的水解酶才获得了对碳青霉烯耐药的能力，并逐渐蔓延。获得性耐药自然与抗菌药物的应用有关，如果无抗菌药应用即无获得性耐药，何种药物应用的多，获得性耐药的机会即越大，停止该药物的应用，敏感性亦可望恢复，但实际情况却并无那么简单。有的药物上市时间很短即很快出现耐药，有的药物（如万古霉素）已在临床应用50余年，获得性耐药却相对较少。另外，并不是只有同一种或同一作用机制的一类药物的应用才能影响该种药物的耐药，而是因为存在耐药机制而使耐药问题变得更为复杂。如大肠埃希菌只要获得了对环丙沙星的耐药能力，对奈诺沙星等新药，在其上市前即可表现出耐药。再如对碳青霉烯类的耐药也可能因碳青霉烯以外的头孢菌素或喹诺酮的应用而引起。所以单纯限制某种（某类）抗菌药物的应用，对减缓耐药发展的作用有限。在原卫生部的严格管理下，我国住院患者抗菌药物使用率从2011年的59.4%猛降至2017年的36.8%，取得令人赞佩的成绩，但并未因此带来细菌耐药率的下降，反而有进一步升高的趋势。
笔者一直认为，社区感染与医院内感染细菌耐药的原因不同，对策也应有所区别。威胁生命的多药耐药细菌感染主要发生于医院内。已有许多事实证明，在我国医院内的交叉感染，是造成主要耐药细菌传播蔓延的最重要原因，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）、耐碳青霉烯不动杆菌（CRAB）均是如此。在日本，几乎同样多地应用抗菌药物，但因感染控制措施完善，CRE、CRAB等检出率比中国低，不能不令人深思。现在国内大多数专家与国家职能部门均已意识到医院内感染问题的重要性，正在开始采取行动，但仍然是任重而道远。
四、后抗生素时代真的会到来吗？
20世纪60年代末，我国临床上可用的抗菌药物非常有限，只有青霉素、土霉素、四环素、磺胺类药物等。可静脉应用的红霉素和庆大霉素则分别被用于危重症革兰阳性球菌或阴性杆菌感染。半个世纪过去了，临床可应用的各类抗菌药物已达百余种，但实际上感染患者的病死率并未降低。其根本原因是多药耐药细菌引起的感染越来越常见。
有学者认为，正是因为人工生产的抗菌药物破坏了自然界原本长期存在的微生态平衡，才导致了感染疾病如此猖獗。如能采取非杀灭微生物手段治愈疾病岂不更好！免疫应答在重症，特别是暂无药可医的致命传染性病毒感染中的作用越来越受到重视，人们也通过接种疫苗（流感病毒、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等）和控制医院内交叉感染来"治未病"。甚至通过移植健康人粪便滤液治疗因肠道菌群失调而导致的严重腹泻；但这些策略尚处于探讨阶段，医生仍将面临感染与细菌耐药的挑战，依靠选择恰当的抗感染方案去应对看似不可治疗的致命感染。能尽己之力让更多医生在感染领域有所领悟，能多解决一些疑难问题，与医生共同努力，尽量多地挽救生命将是笔者最大的追求。
引用: 刘又宁. 重视感染性疾病诊治 遏制细菌耐药是当代医务工作者不可推辞的使命 [J] . 中华内科杂志, 2019, 58(2) : 81-82.
通用技术
常规皮试假阳性率达94.1%？“青霉素过敏史”主诉患者规范化青霉素过敏检测