链球菌中毒性休克综合征
本文旨在通过流行病学、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗等方面描述该综合征的特征，以便临床医师能尽快确定治疗目标，消除感染源，减少致残及死亡。
1 流行病学
GAS是自然界中非常重要的革兰阳性致病菌，存在于无症状个体的气道和皮肤中，是儿童细菌感染性疾病中常见的病原体之一。过去15年中，多个国家由GAS引起的侵袭性疾病的发病率在不断增高[5]。GAS所致的侵袭感染疾病的发病率有明显区域性差异，美国和加拿大侵袭性GAS感染疾病的发病率为(3.80~10.24)/10万人，STSS病死率为4.2%~56.0%[6]。在较不发达地区侵袭性GAS感染的发病率更高，如澳大利亚土著居民发病率为(13.2~82.5)/10万人、非洲为13.0/10万人、太平洋岛屿为(9.9~11.6)/10万人[7,8,9]。2005年世界卫生组织(WHO)评估报告全球严重GAS感染1 800万，其中因侵袭性GAS感染致病的663 000例病例和163 000例死亡病例中，97%发生在发展中国家[10] ，然而由于大多数发展中国家缺乏高质量的监测数据，这些数字可能低估了发展中国家的真实情况。STSS是链球菌所致侵袭性感染中最严重类型，一项研究表明STSS在侵袭性GAS感染者中发生率为6%，≤10岁儿童的发生率为2.7%[11]，尽管进行了积极的强化治疗，但仍有23%~81%的STSS患者在感染后1周内死亡[12,13]。我国学者分析了2010年至2017年7家儿童医院中15例确诊为STSS的病例，8例死亡，其中5例死于入院后24 h内[14]，目前国内尚缺乏系统的研究报告。
2 发病机制
STSS的发病机制尚不十分清楚，目前普遍认为主要与GAS超抗原介导的免疫反应有关。是GAS的毒力因子、毒素、超抗原、各种酶和宿主对感染的反应共同相互作用的复杂过程，研究较为深入的是M蛋白和超抗原。
GAS可产生多种毒力因子，M蛋白是GAS最重要的菌体蛋白成分，也是GAS重要的毒力因子之一和血清分型依据，emm基因分型是基于对编码M蛋白的emm基因多态性进行的序列分析。该蛋白高度耐热和耐酸，具有促进细菌在人类上皮细胞附着、阻止补体调理和细胞吞噬作用。本团队一直致力于GAS的研究，研究显示我国儿童GAS主要流行型为emm12、emm1及emm22[15,16]。亚型1、3和18与侵袭性感染相关，预后较差，进展为STSS的患者病死率达到50%[17,18]。日本学者对2013年至2018年从STSS患者中获得的621株GAS分离株的细胞表面M蛋白基因进行了基因分型，优势类型为emm1(39.3%)，其次为emm89(23.3%)、emm12(6.6%)和emm3(5.6%)，这4种类型占STSS分离株的70%以上[19]。西班牙一项全国侵袭性GAS感染流行病学调查共检测到58种emm类型，最常见为emm1(23.7%)、emm89(11.1%)、emm3(11.0%)、emm4(7.9%)、emm12(5.9%)，其中emm1和emm89与侵袭性GAS感染最密切[20]。因此监测GAS血清型对于及时预测STSS以及制定有效的管理策略至关重要[21]。
链球菌超抗原是GAS研究中最受关注的一类毒力因子，是由链球菌产生的一类蛋白质抗原，能够激活人的免疫反应，其效力是一般抗原的1 000倍，是GAS感染重要的致病因子[22]。它不需要抗原递呈细胞的加工处理，以主要组织相容性复合体(MHC) Ⅱ类分子依赖或非依赖的方式递呈，结合于T淋巴细胞表面受体(TCR)的Vβ片段，激活比普通抗原高103~105倍的T淋巴细胞，引起细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)和干扰素-β(IFN-β)]的大量释放，使组织损伤和毛细血管通透性增加，最终引起多器官功能障碍和休克[5]。此外超抗原还可增加机体对革兰阴性细菌引起的内毒素休克的易感性[23]。迄今为止，已经在GAS中鉴定出11种不同的链球菌超抗原，其中speA、speC、speG、speM、smeZ、ssa是与STSS相关的主要毒素基因，西班牙一项全国侵袭性GAS感染调查数据显示，检测到的主要外毒素基因包括speA(34.9%)、speB(96.6%)、speC(53.6%)、speF(96.5%)、speG(87.2%)、speJ(37.8%)、speH(17.5%)、smeZ(38.0%)和ssa(27.1%)，其中speA与STSS和坏死性筋膜炎相关[20]。
另外，GAS还分泌链球菌溶血素、链激酶、胞壁蛋白酶、透明质酸酶、链球菌脱氧核糖核酸酶等多种毒性分子，多与此菌破坏宿主细胞、干扰免疫系统有关。
3 临床表现
STSS潜伏期短，起病急骤，通常发生在病毒感染(如水痘、流感)、咽炎和局部软组织创伤后，大部分病例没有明确的原发感染病灶，常与软组织感染相关(如穿透性损伤后的感染、蜂窝组织炎、坏死性筋膜炎)[24]。
3.1 早期表现
在严重低血压发生前24~48 h，通常表现为发热、畏寒、腹泻、头痛、喉咙痛、肌痛、意识混乱和嗜睡等一般症状，其中发热是最常见的症状(89%)，其次是非特异性肠胃不适(67%)、呼吸窘迫(56%)和蜂窝织炎(33%)[25]。皮肤在早期常出现弥漫性红斑(上胸部为主)，部分病例可见皮损，是病原侵入的通道，与周围水肿或血肿、水疱有关联，临床可能不明显或已愈合结痂，查体应仔细寻找[1]，黏膜也可能受累，如结膜、阴道或口腔黏膜("杨梅舌")。当儿童出现皮肤和软组织红斑、硬肿并伴有持续发热时，应考虑该综合征诊断[26]，需要注意的是原发感染部位疼痛是STSS最具提示性的症状，与GAS相关的软组织感染通常非常疼痛(痛觉过敏)，常与临床查体所见不平行[1]。如果疼痛超过临床所见的预期，尤其是出现紫癜样水疱或瘀斑时，则需要怀疑坏死性筋膜炎[27]，而坏死性筋膜炎通常与STSS有关。
3.2 中晚期表现
在早期症状基础上，病情迅速进展，出现呼吸、心率增快、典型休克和多器官衰竭，严重病例，即使给予强有力治疗，仍可在住院后24~48 h死亡[1]。存活病例发病1~3周可能出现紫癜样皮疹及手掌足底手套袜套样脱皮[28]。
3.3 实验室及辅助检查特点
在STSS患者中，血清肌酐测定特别有用，因为在低血压发生之前，肾功能已明显受损[4]。约60%的患者血液培养呈阳性，即使在使用适当的抗菌药物后，感染部位的培养仍可呈阳性，并持续数天[24,29]。近年来宏基因组学第二代测序(mNGS)技术的临床应用，为培养阴性患者提供了新的病原学检测手段。另外，CT扫描及磁共振成像(MRI)有助于确定感染源，尤其对有软组织疼痛的部位应该积极进行，必要时动态观察。但需要注意的是MRI在诊断皮肤和软组织感染方面比CT敏感，但特异性低，因此会增加"假阳性"的数量，MRI对筋膜炎的诊断更具特异性。软组织超声可床旁动态进行，有助于对重症监护病房(ICU)内不稳定患者的评估[1]。
4 诊断
STSS的诊断主要基于临床表现和血培养。目前多采用美国疾病预防控制中心[Centers for Disease Control and Prevention(USA)，CDC]制定的STSS诊断标准[29]，见表1。
5 鉴别诊断
葡萄球菌中毒休克综合征[金黄色葡萄球菌中毒性休克综合征(TSS)]与STSS临床表现有相似之处，但抗菌药物的选择有所不同，在获得病原学证据之前，临床上应进行鉴别，金黄色葡萄球菌TSS与STSS区别见表2[29]。
STSS还应与重症川崎病以及其他有皮疹表现的疾病鉴别，如病毒感染、猩红热、斑疹伤寒、风湿热等。
6 治疗
儿童STSS的治疗中，早期识别、尽早特异抗菌药物应用、及时去除感染灶、维持血流动力学稳定、抗休克和重要脏器保护是治疗成功的关键。STSS从发病到多器官衰竭进展迅速，需要立即采取治疗和液体复苏措施[24,30]。积极使用适当的抗菌药物和控制感染源是治疗该疾病的基础，在对细菌进行鉴定和耐药性测试之前，建议对出现脓毒症和脓毒性休克的患者使用1种或多种抗菌药物，以覆盖所有可能的病原体，目前联合使用克林霉素与β-内酰胺类药物已达成共识[31,32]，应在识别后1 h内尽快静脉注射抗菌药物。2020年CHINET中国细菌耐药监测结果显示，GAS对红霉素耐药率为88.3%，对克林霉素耐药率为86.7%[33]。克林霉素虽有较高的耐药率，因其可抑制超抗原的产生，并且较青霉素具有更好的组织渗透性和更长的抗菌药物后作用，从而提高存活率，通常被联合应用。一旦体温正常、全身症状改善，无STSS表现时，应停用克林霉素。需要强调的是抗菌药物对感染组织、软组织和肌肉坏死部位的渗透性低，单用抗菌药物治疗不足以治疗和治愈STSS，需对感染和坏死组织进行外科手术干预，如坏死性筋膜炎，早期积极进行手术清创及切开减压至关重要，有助于确诊和改善预后，清创可能需要反复进行，必要时可能需截肢，这一点很重要[1]。
静脉注射用丙种球蛋白(IVIG)能中和细菌产生的外毒素及单核细胞等活化时产生的细胞因子，可抑制超抗原所引起的T淋巴细胞免疫应答反应，致细胞因子释放减少，改变STSS的疾病过程，但其有效性尚未得到充分验证。美国一项儿童ICU的回顾性队列研究指出，危重患儿最常见的IVIG给药适应证是葡萄球菌和链球菌中毒性休克、乳糜胸患者的免疫球蛋白替代治疗、骨髓移植后预防心肌炎和移植后并发症等[34]。2018年Parks等[35]的一项荟萃分析评估了IVIG对STSS病死率的影响，研究显示IVIG的使用可使STSS病死率从33.7%降至15.7%，支持使用IVIG作为STSS的辅助治疗。尽管缺乏高水平的证据，但早期静脉注射免疫球蛋白，可能是难治性STSS患者的有用辅助治疗[36]。因此鉴于STSS相关的高死亡率，特别是当确诊STSS，而通过液体复苏、手术、抗菌药物治疗和其他支持措施无法快速改善病情时，本课题组支持使用IVIG作为STSS的辅助治疗。
7 小结
STSS是一种急性和严重的全身性疾病，其管理需要一个多学科的团队，包括重症医学科医师、外科医师、传染病专家及微生物学家，STSS的诊断往往延迟或遗漏，导致高病死率。如果能够早期发现该疾病，并采用积极的液体复苏、有效的抗菌药物和及时控制感染源治疗，则有可能治愈患者。临床医师应在脓毒性休克的鉴别诊断中考虑到该综合征，保持警惕，力争早期发现、并立即开始有效的抗菌药物治疗和快速控制感染源，这是降低STSS发病率和病死率的关键。
引用: 马耀玲, 何颜霞. 链球菌中毒性休克综合征 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(21) : 1633-1636. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220806-00945.
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