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魔高一尺，道高一丈——耐药感染治疗新篇

感染治疗专辑 离床医学 2023-11-22
收录于合集 #感染治疗 697个

2022 ECCMID会议速递

魔高一尺，道高一丈——耐药感染治疗新篇

欧洲临床微生物与传染病学大会(European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases，ECCMID)是临床微生物和感染性疾病的全球性学术大会，第32届ECCMID于2022年4月23日-4月26日在葡萄牙的里斯本召开。今年会议采取的是线上和线下结合的会议模式，来自世界各地的临床医师，微生物学家，药理学家在会上分享和讨论了感染和微生物领域的最新研究进展。耐药菌的治疗一直是感染学界关心的话题，在过去的ECCMID大会上崭露头角的一些新药目前已经在国内外上市，许多在这次在大会上公布了上市后的一些数据，让人对耐药菌的治疗增添了几分信心。而这次大会上新亮相一批目前处于临床前或者临床研究早期的药物，将来也可能会成为应对耐药菌威胁的利器，就让我们一起来看看都有哪些新的治疗靶点和方法。

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01以彼之道，还彼之身——噬菌体疗法
噬菌体治疗一直是耐药菌治疗研究的大热门，细菌通过感染人体引发疾病，噬菌体可反过来感染细菌来治疗感染，这正是“以彼之道，还彼之身”。本次大会上共收录了53项和噬菌体疗法相关的研究海报或摘要，针对的耐药病原体包括耐药铜绿假单胞菌，耐碳青霉烯肠杆菌目细菌(CRE)，耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，结核分枝杆菌等临床棘手的耐药病原体。其中最引人注目的报告来自使用噬菌体成功治疗耐药病原体的病例分享。



来自罗马第二大学的研究人员分享了意大利首个成功使用噬菌体治愈铜绿假单胞菌人工髋关节感染的病例报道1。患者是名62岁的女性，2016年髋关节置换后出现局部疼痛和水肿，后续被诊断为人工髋关节置换术后慢性假体周围感染，分离到的病原体是对环丙沙星、碳青霉烯均敏感的铜绿假单胞菌。从2016年起，患者接受了2次清创，1次一期髋关节置换(one-stage exchange)和多个疗程的抗菌药物治疗，均无法有效控制感染。2020年8月，患者接受了再次的清创手术，同时接受局部的噬菌体联合抗菌药物的鸡尾酒疗法（第一天给予噬菌体10ml q8h, 接下来2周5ml q8h）。所使用的噬菌体由格鲁吉亚Eliava研究所提供，这是目前国际上研究噬菌体最负盛名的机构之一。从病灶分离得到的铜绿假单胞菌提前送至Eliava研究所用于筛选合适的噬菌体。噬菌体在使用之前检测了其对病原体的有效性，确保局部使用后能感染和裂解病原体。患者治疗后感染很快得到控制，疼痛的症状消失。随后长达一年的随访未见感染复发的迹象。
图1 左：噬菌体治疗前；中：噬菌体治疗中；后：噬菌体治疗后1年图引用自N. Cesta, M. Pini, T. Mulas et al. First Italian case of successful personalized phage therapy in addition to antibiotic in the treatment of chronic hip prosthesis infection caused by Pseudomonas aeruginosa. 32nd ECCMID. 23/04/2022
德国柏林夏里特医院的研究人员分享了8例噬菌体治疗的病例，其中7例取得成功[2]。这些患者有些是难治性耐药菌的感染常规抗菌药物治疗无法控制，有些是无法耐受抗菌药物治疗（例如严重肾功能不全），还有些是无法有效控制感染源，最后通过同情治疗的方式接受了噬菌体治疗。噬菌体同样来自格鲁吉亚的Eliava研究所。所有的噬菌体在使用之前均确认了其对病原体的有效性（图2）。图2 噬菌体的敏感性测试。A：在接种了MRSA的培养基上滴入5μl含有噬菌体的溶液，隔夜培养后有杀伤力的噬菌体会形成抑菌圈。B：测定噬菌体杀伤细菌所需的浓度，从左至右设定不同浓度梯度，左边第一个格最高，按照10倍稀释递减图引用自Gelman, Daniel, et al. The Lancet Microbe 2.10 (2021): e555-e563.
表1：8例患者的临床转归表引用自参考文献P. Morovic, L. Ponce Benavente, T. Tkilaishvili, et al. Bacteriophage therapy: clinical experience in the management of eight patients with difficult-to-treat infections. 32nd ECCMID. 23/04/2022噬菌体治疗其中一个面临的挑战是噬菌体具有高度的宿主特异性，同一种细菌的不同菌株可能会对噬菌体治疗发生完全不同的反应。如果建立足够大样本的噬菌体库是未来需要解决的问题之一。噬菌体可以在所有细菌可能存在的地方被发现，包括淡水，土壤和人体上。污水是一个主要收集噬菌体的来源之一，污水中大量的有机物和无机物为细菌生长繁殖提供了有利条件，从而也为噬菌体感染细菌提供了便利。来自西班牙巴塞罗那大学的研究人员发现医院的污水中可能就含有许多可以加以利用的噬菌体。研究人员从2L污水中分离得到2种不同的噬菌体，并发现这些噬菌体对几种碳青霉烯耐药的菌株有良好的感染力，43-70%的菌株能被这两种噬菌体感染[3]。图3：医院下水道中收集到的污水图引用自K. Rosales, S. Nuñez, M. Piquet, et al. Isolation and characterisation of bacteriophages from hospital wastewater active against multidrug-resistant nosocomial Gram-negative pathogens. 32nd ECCMID. 23/04/2022
表2：两种噬菌体的不同活性表引用自K. Rosales, S. Nuñez, M. Piquet, et al. Isolation and characterisation of bacteriophages from hospital wastewater active against multidrug-resistant nosocomial Gram-negative pathogens. 32nd ECCMID. 23/04/2022
尽管噬菌体治疗目前仍存在诸多挑战，比如来自监管部门的挑战，缺乏随机对照临床试验证据，分离提纯和存储还存在困难，可利用的噬菌体库有限，细菌也会对噬菌体产生耐性等，但越来越多的成功案例不断涌现，噬菌体治疗耐药菌仍然是值得期待的方向。

02冉冉升起的新星——噬菌体裂解酶(Lysin)
噬菌体裂解细菌的最后一步，需要靠其产生的裂解酶(Lysin)可以识别肽聚糖上的受体，特异性破坏细菌的细胞壁，而不损伤正常细胞结构。
因为革兰阳性菌的肽聚糖层裸露在细胞膜外，比较容易成为Lysin的靶点，此前研究的Lysin主要是针对革兰阳性菌，比如金黄色葡萄球菌。Lysin具有非常优秀的抗菌特性，包括起效快，可以和传统抗菌药物产生协同作用，耐药选择性压力低以及和有效治疗生物膜相关感染[4]。Exebacase(CF-301)是一款针对金黄色葡萄球菌感染的Lysin，2019年开始了一项随机，双盲，安慰剂对照的3期临床研究，终点是单次给药Exebacase联合标准方案vs安慰剂联合标准方案对金黄色葡萄球菌血流感染（包括右侧心内膜炎）在14天的临床反应率。在2期临床研究中，Exebacase联合标准方案对MRSA感染的临床反应率显著高于标准方案（74.1% vs 31.3%, p=0.01）。另外仍有数个针对金黄色葡萄球菌的Lysin产品进入了临床1-2期的开发[5]。
图4 Lysin的作用机制图引用自Fowler, Vance G., et al. The Journal of clinical investigation 130.7 (2020): 3750-3760.



本次会议中，CF-301的研究者公布了另一项针对铜绿假单胞菌的Lysin CF-370。革兰阴性菌的肽聚糖层处于外膜的保护下，常规的Lysin无法穿透外膜。CF-370是通过生物工程改造的Lysin以使其能到达肽聚糖层，这是首个具有革兰阴性菌抗菌活性的Lysin。研究者进行了一项体外诱导耐药的研究，1/8-1/16 MIC的CF-370可以有效抑制铜绿假单胞菌对妥布霉素，左氧氟沙星和美罗培南产生耐药[6]。
图5 CF-370抑制铜绿假单胞菌对美罗培南产生耐药性图引用自D. Lehoux, W. Abdelhady, A. Elsayed. In vivo efficacy of CF-370 alone and in addition to amikacin in the rabbit acute pneumonia model caused by an extensively drug-resistant (XDR) Pseudomonas aeruginosa, AR-769. 32nd ECCMID. 23/04/2022
体外研究显示，对碳青霉烯、头孢菌素、喹诺酮、哌拉西林-他唑巴坦均耐药的XDR-铜绿假单胞菌（AR-769）对CF-370敏感。XDR-铜绿感染兔肺炎模型显示，CF-370单次给药联合阿米卡星可显著降低细菌负荷，而且呈现出剂量相关性[7]。
图6 上：兔XDR-铜绿感染模型治疗效果 下：CF-370对AR-769的MIC图引用自D. Lehoux, W. Abdelhady, A. Elsayed. In vivo efficacy of CF-370 alone and in addition to amikacin in the rabbit acute pneumonia model caused by an extensively drug-resistant (XDR) Pseudomonas aeruginosa, AR-769. 32nd ECCMID. 23/04/2022

03

廉颇老矣，尚能饭否？——新型β内酰胺酶抑制剂


β内酰胺类作为最早出现，临床使用最广泛的抗菌药物，细菌产生的各种β内酰胺酶让这类有着悠久历史的抗生素面临巨大挑战。β内酰胺酶抑制剂可以恢复β内酰胺类抗生素对细菌的活性，延长了它们的生命周期。近年来，一批新的β内酰胺酶抑制剂研发成功并投入临床，包括imipenem-relebactam，ceftazidime-avibactam，meropenem-vaborbactam，解决了一部分产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌感染的问题。从最早的酶抑制剂克拉维酸诞生以来，研究者一直致力寻找起效更快，抑制酶型更广，抑制活性更强的酶抑制剂。此次ECCMID大会上，研究人员公布了一种新的酶抑制剂QPX7728(Xeruborbactam)的I期临床研究结果。QPX7728可以抑制A, B, C, D四类碳青霉烯酶，包括肠杆菌目细菌产生的OXA酶和鲍曼不动杆菌产生的OXA酶，同时它还能抑制金属酶，包括NDM-1， VIM-1和IMP-1，是一位全能选手。QPX7728的I期研究纳入了20例健康受试者，测试了250mg，500mg， 1000mg和2000mg 4种不同给药剂量的安全性，结果显示在研究中受试者对4种不同剂量的均有良好的耐受性。研究人员还公布了QPX7728和美罗培南组合的体外药敏数据，显示其对MBL，KPC均有良好的抑制作用[8-9]。

表3 Xeruborbactam的抗菌活性表引用自M. Castanheira, J. Lindley, Y. Edah.Activity of meropenem combined with the ß-lactamase inhibitor QPX7728 and comparator agents tested against challenging Gram-negative organisms. 32nd ECCMID. 23/04/2022


04安能辨我是雌雄——反义抗菌化合物（Antisense compounds）
反义化合物是另一个非常具有前景的研究方向，这是一类短的，单链的低聚化合物，具有和DNA或RNA非常类似的结构，因此可以和DNA或RNA发生互补结合。反义化合物通过和目标mRNA结合，从而阻断病原体的翻译和促进mRNA的分解，从而促进病原体死亡[10]。

图7 (a)反义低聚化合物和目标mRNA互补结合，阻断核糖体30S亚基启动翻译 (b)核糖核酸酶H被激活导致目标mRNA被水解。
图引用自Sully, Erin K., and Bruce L. Geller. Current opinion in microbiology 33 (2016): 47-55.

丹麦的研究者分享了将一种反义化合物PNA4897体外的杀菌/抑菌活性及其应用于小鼠腹膜炎/脓毒症模型的数据。PNA4898是和PNA4897具有类似结构的化合物，但是其不能与目标mRNA结合，用来验证PNA4897的作用机制是通过沉默相关基因而非直接杀灭/抑制细菌。体外研究显示PNA4897对包括产ESBL，对碳青霉烯耐药和黏菌素耐药的大肠埃希菌均具有抑菌活性。小鼠腹膜炎模型研究证实，静脉给与25mg/kg PNA4897可以将感染部位细菌负荷降低3.34 log。同时细胞毒性试验显示用90μM PNA4897孵育人类HepG2细胞48h未见明显细胞毒性[11]。

反义化合物通过沉默目标基因的作用机制使其不仅可能被应用于细菌感染的治疗，也可以应用在真菌、病毒、肿瘤等多种疾病的治疗上。但目前抗感染邻域反义低聚物的研究还处于较早的临床前期研究，仍有许多难题需要攻克，其中包括其作为一种大分子物质如何能有效透过细胞壁进入细菌内部发挥作用。事实上，FDA于1998年就批准了一款反义化合物Fomivirsen用于巨细胞病毒视网膜炎的治疗。虽然这个药物在短短3年后因为其他更有效的抗病毒药物投入临床而退市，其成功的经验提示反义化合物可以成为抗菌药物耐药的一种潜在应对方案[12]。

表4 PNA4897对大肠埃希菌的MIC
表引用自C. Matias, M. Iubatti, I. Maicas Gabas. A precision antisense PNA-diaminobutanoic acid dendron conjugate with antimicrobial activity against multidrug-resistant E. coli in the murine peritonitis/sepsis model. 32nd ECCMID. 23/04/2022

图8 PNA4897对小鼠腹膜炎的疗效
图引用自C. Matias, M. Iubatti, I. Maicas Gabas. A precision antisense PNA-diaminobutanoic acid dendron conjugate with antimicrobial activity against multidrug-resistant E. coli in the murine peritonitis/sepsis model. 32nd ECCMID. 23/04/2022


05

给细菌降脂(蛋白)——全新靶点阻断脂蛋白转运系统


革兰阴性菌的外膜上有丰富的脂蛋白，这些脂蛋白起到维护细胞结构完整，逃避免疫系统和摄取营养的重要作用。脂蛋白在细胞质种合成，通过脂蛋白转运系统转运至外膜。阻断脂蛋白的转运系统可起到使细胞变形，溶解的功能。

来自英国的研究者分享了一种作用在细菌脂蛋白转运系统上的抗菌药物SMT-738。体外研究显示SMT-738对肠杆菌目细菌，包括产金属酶的肠杆菌目细菌有良好的抗菌活性。

图9 左：SMT-738对肠杆菌目细菌的活性， 右：SMT-738对MDR大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC
图引用自E. Breidenstein, T. Duffy, O. Abdulle, T. Avis. SMT-738, a novel small-molecule inhibitor of bacterial lipoprotein transport targeting Enterobacteriaceae. 32nd ECCMID. 23/04/2022




在小鼠尿路感染模型和肺炎模型中，SMT-738也显示出可有效降低感染部位细菌负荷。

图10 上：小鼠尿路感染模型；下：小鼠肺炎模型
图引用自E. Breidenstein, T. Duffy, O. Abdulle, T. Avis. SMT-738, a novel small-molecule inhibitor of bacterial lipoprotein transport targeting Enterobacteriaceae. 32nd ECCMID. 23/04/2022

SUMMARY

总结
尽管我们常常希望可以“魔高一尺，道高一丈”，但现实常常确是相反的。临床上，细菌产生耐药的速度远远超过了抗菌药物开发的速度。同时因为抗菌药物研发和商业化的难度，许多制药公司不得不放弃了抗菌药物的领域。本次ECCMID大会上公布了许多非常具有前景的治疗方式和药物，更显得难能可贵。我们在感到振奋的同时，更要合理使用目前已有抗菌药物，使其可以更长久地造福人类。

参考文献：【上下滑动查看更多】

1. N. Cesta, M. Pini, T. Mulas et al. First Italian case of successful personalized phage therapy in addition to antibiotic in the treatment of chronic hip prosthesis infection caused by Pseudomonas aeruginosa. 32nd ECCMID. 23/04/2022
2. P. Morovic, L. Ponce Benavente, T. Tkilaishvili, et al. Bacteriophage therapy: clinical experience in the management of eight patients with difficult-to-treat infections. 32nd ECCMID. 23/04/20223. K. Rosales, S. Nuñez, M. Piquet, et al. Isolation and characterisation of bacteriophages from hospital wastewater active against multidrug-resistant nosocomial Gram-negative pathogens. 32nd ECCMID. 23/04/20224. J. Oh, M. Warner, C. Cassino, R. Schuch. Lysin CF-370 suppresses in vitro resistance in Pseudomonas aeruginosa to meropenem, tobramycin and levofloxacin. 32nd ECCMID. 23/04/20225. Fowler, Vance G., et al. Exebacase for patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection and endocarditis. The Journal of clinical investigation 130.7 (2020): 3750-3760.6. Schuch, Raymond, Cara Cassino, and Xavier Vila-Farres. "Direct Lytic Agents: Novel, Rapidly Acting Potential Antimicrobial Treatment Modalities for Systemic Use in the Era of Rising Antibiotic Resistance." Frontiers in Microbiology (2022): 400.7. D. Lehoux, W. Abdelhady, A. Elsayed. In vivo efficacy of CF-370 alone and in addition to amikacin in the rabbit acute pneumonia model caused by an extensively drug-resistant (XDR) Pseudomonas aeruginosa, AR-769. 32nd ECCMID. 23/04/20228. D. Griffith, J. Roberts, S. Wallis, A phase I study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the beta-lactamase inhibitor QPX7728 following IV dosing in healthy adult subjects.32nd ECCMID. 23/04/20229. M. Castanheira, J. Lindley, Y. Edah.Activity of meropenem combined with the ß-lactamase inhibitor QPX7728 and comparator agents tested against challenging Gram-negative organisms. 32nd ECCMID. 23/04/202210. Sully, Erin K., and Bruce L. Geller. "Antisense antimicrobial therapeutics." Current opinion in microbiology 33 (2016): 47-55.11. C. Matias, M. Iubatti, I. Maicas Gabas. A precision antisense PNA-diaminobutanoic acid dendron conjugate with antimicrobial activity against multidrug-resistant E. coli in the murine peritonitis/sepsis model. 32nd ECCMID. 23/04/202212. Bradley, C. A. "First antisense drug is approved with fleeting success“. https://www.nature.com/articles/d42859-019-00080-6E. Breidenstein, T. Duffy, O. Abdulle, T. Avis. SMT-738, a novel small-molecule inhibitor of bacterial lipoprotein transport targeting Enterobacteriaceae. 32nd ECCMID. 23/04/2022

来源于湘雅 疾控，作者为李鹏程


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