耐药菌治疗药物的研究进展
耐药菌治疗药物的研究进展
引用: 马亦林. 耐药菌治疗药物的研究进展 [J] . 中华临床感染病杂志, 2021, 14(4) : 250-265.
摘要
本文重点阐述了国内外近5年来已上市或正在Ⅱ/Ⅲ期临床试验的抗菌新药概况，包括新型β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂、噁唑烷酮类、四环素类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、抗真菌新药、环脂肽类及抗分枝杆菌新药等九类抗耐药菌的新品种，介绍了27种新药的抗菌活性、耐药主要机制及临床研究等新进展，为临床应用这些抗菌药物提供了参考。
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近年来，耐多重抗菌药物的超级致病菌感染率逐年上升，给人类健康带来了极大的威胁。其主要原因是抗菌药物的滥用和乱用，使得耐药菌的种类和数量越来越多，造成复杂性、超级耐药致病菌感染，给临床治疗带来了巨大的困难。鉴于目前严峻的细菌耐药性趋势，2017年2月底，世界卫生组织(WHO)发表了世界上最具耐药性、最能威胁人类健康的"超级细菌"列表，根据危险程度将致病菌分为：严重致命、高度致命、中度致命三类共12种。其中严重致命的细菌，包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和产广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肠杆菌，这些细菌都是革兰阴性菌，具有多层结构的细胞壁，这种特殊的结构导致许多抗菌药物难以穿透细菌外膜到达靶点进行作用。因此，抗革兰阴性菌的药物研发难度巨大。自从欧洲报道从血流感染患者和鸡肉中检测到大肠杆菌编码质粒上的MCR-1耐药基因以来，陆续在国內外已有多篇报道。2017年浙江大学邵逸夫医院俞云松教授团队，也从血流感染(大肠杆菌与肺炎克雷伯菌)患者中分离出携带多粘菌素耐药基因MCR-1，虽然分布率不高(1.3%)，但提示了多黏菌素耐药性主要由染色体传播外，还可通过质粒介导水平传递，能够在不同细菌间传播，并且速度更快，已引起学术界的重视。其余9种病原菌则会造成不同部位的感染，某些感染也会造成致命的后果。最近又发现侵袭性超级真菌-耳假丝酵母菌在美国及欧洲多地暴发，这些细菌都会引发多种严重的难治性感染，病死率较高。超级细菌或多重耐药致病菌感染已在全球拉响警报，因此迫切需要研制出新型抗耐药菌抗菌药物来应对这一难题。目前研究者推出新型β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂、噁唑烷酮类、四环素类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、抗真菌新药、环脂肽类及抗分枝杆菌等抗耐药菌新药，其结构及临床研究有了新的进展。现简要介绍国内外近5年来已上市或正在Ⅱ/Ⅲ期临床试验的抗菌新药概况，供临床参考。
1 新型β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂
β-内酰胺类抗生素种类很广，包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯和青霉烯类酶抑制剂等。该类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好的优点，是现有抗菌药物中使用最广泛的一类。细菌产β-内酰胺酶是β-内酰胺类抗生素耐药逐年增加的主要机制，尤其是耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)、鲍曼不动杆菌(CRAB)、铜绿假单胞菌(CRPA)等，其主要耐药机制是产生各种碳青霉烯酶，如A类碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)酶、B类金属酶(如NDM、IMP和VIM)或D类酶(OXA型)等，而传统的β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦对上述酶均无明显抑制作用。为此，研发新的β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂已成为抗菌新药研究开发的重要任务。
1.1 新型β-内酰胺酶抑制剂
近年来发现新的β-内酰胺酶抑制剂有阿维巴坦(Avibactam)、瑞来巴坦(Relebactam)、纳库巴坦(Nacubactam)、齐达巴坦(Zidebactam)、法硼巴坦(Vaborbactam)，前3种均属二氮杂二环辛烷类非β-内酰胺结构的可逆性β-内酰胺酶抑制剂，但法硼巴坦是环硼酸非β-内酰胺类，也属于可逆的竞争性酶抑制剂。他们对ESBLs、KPC酶等均有较强的抑制活性，但对B类金属酶无抑制作用(齐达巴坦除外)。阿维巴坦还能抑制产头孢菌素酶β-内酰胺酶(AmpC)和OXA 48酶的活性。因此，又研发了几类有希望对B类金属酶有抑制作用的β-内酰胺酶抑制剂，如他尼硼巴坦(Taniborbactam)、WCK-5153、GT-1/GT-055等。
1.2 新型β-内酰胺酶抑制剂复方药物
近5年来，已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准可以应用的新型复方β-内酰胺酶抑制剂药物有头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦与含铁载体的头孢地尔等及有临床应用前景的头孢吡肟/齐达巴坦、头孢吡肟/Taniborbactam、美罗培南/Nacubactam等。
1.2.1 头孢他啶/阿维巴坦
头孢他啶/阿维巴坦是由头孢他啶与阿维巴坦按照4∶1制成的复方制剂，商品名"Avycaz"，可以抑制ESBLs、AmpC、KPC和大多数的OXA-48，但对于MBLs无效。FDA和欧洲药品管理局(EMA)已经批准头孢他啶/阿维巴坦治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染、医院获得性和呼吸机相关性肺炎。EMA还扩大了其适应症包括治疗没有其他选择的需氧革兰阴性菌所致感染。目前，头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE感染的临床数据主要基于458例患者的治疗，其中约2/3为血流感染，病死率明显降低。剂量和给药方法：≥18岁患者推荐剂量是每8小时2.5 g，需静脉滴注2 h。对于复杂腹腔内感染的治疗，应同时给予甲硝唑。有肾功能受损患者，视肌酐清除率而调整剂量。
1.2.2 头孢洛扎/他唑巴坦
头孢洛扎/他唑巴坦是头孢洛扎硫酸盐和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的新型组合，商品名"Zerbaxa"，最近被批准用于治疗复杂的腹腔内和尿路感染。第29届欧洲临床微生物学和传染病大会(ECCMID)上首次公布了头孢洛扎/他唑巴坦治疗医院获得性肺炎有关Ⅲ期临床研究的结果。头孢洛扎/他唑巴坦与美罗培南对革兰阴性呼吸道病原体(包括铜绿假单胞菌和肠杆菌科)的临床和微生物学应答率比较：头孢洛扎/他唑巴坦和美罗培兰的临床治愈率分别为75.2%(85/113)和66.7%(78/117)，微生物应答率分别为69.9%(79/113)和62.4%(73/117)，结果差异不大。Munita等回顾分析了美国6家医院所有诊断为耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染患者，对接受了至少72 h的头孢洛扎/他唑巴坦治疗后的效果进行评估。值得注意的是，该药显示出对多重耐药铜绿假单胞菌分离株的抗菌活性，包括不产生碳青霉烯酶(如OprD缺失或修饰)的碳青霉烯耐药菌株。铜绿假单胞菌敏感性试验显示，30株菌株中，26株(87%)敏感，2株中介，2株完全耐药[最低抑菌浓度(MIC)分别为16 μg/mL和48 μg/mL]。在对所有其他β-内酰胺类药物耐药的23株菌株中，有19株(82.6%)对头孢洛扎/他唑巴坦保持抗菌活性。头孢洛扎/他唑巴坦推荐给药剂量：头孢洛扎1 g/他唑巴坦0.5 g，每8小时静脉输注1 h以上(>18岁患者肌酐清除率>50 mL/min，疗程为4~14 d)。
1.2.3 美罗培南/法硼巴坦
美罗培南/法硼巴坦是碳青霉烯类与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，商品名为"Vabomere"，体外对产KPC的CRE有抗菌作用，但对产MBLs(NDM或VIM)或OXA-48的CRE无效。Ⅲ期临床试验TANGO I证实了美罗培南/法硼巴坦在复杂性尿路感染，包括多种病原菌所致的急性肾盂肾炎中的疗效。而其对抗CRE的疗效则是在TANGO II试验中被证实。2017年8月29日，FDA批准了美罗培南/法硼巴坦用于治疗敏感细菌所致的复杂性尿路感染。该复方制剂耐受性好，毒性、药动学、药效学数据均优于其他抗CRE的药物。>18岁且估计肾小球滤过率(eGFR)≥50 mL·min-1·1.73 m-2的患者，剂量为美罗培南2 g/法硼巴坦2 g，静脉滴注3 h，1次/8 h，持续14 d；对于eGFR<50 mL·min-1·1.73 m-2的肾功能不全患者，建议调整剂量，具体请参阅说明书。美罗培南/法硼巴坦最常见不良反应是头痛、注射部位反应和腹泻。
1.2.4 亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦
由默沙东公司(MSD)开发的抗菌药物亚胺培南/西司他丁与一种新型的内酰胺酶抑制剂雷利巴坦结合使用，商品称为"Recarbrio"(亚胺培南500 mg-西司他丁500 mg/雷利巴坦250 mg)，于2019年7月16日由美国FDA批准上市。主要用于治疗需氧革兰阴性菌感染成年患者。雷利巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，旨在恢复耐药菌株对亚胺培南的敏感性，用于成人患者，治疗医院获得性细菌性肺炎(HABP)和呼吸机相关细菌性肺炎(VABP)，也用于治疗由某些易感革兰阴性菌引起的复杂尿路感染(包括肾盂肾炎)和复杂性腹腔内感染。在≥18岁且肌酐清除率为90 mL/min或更高的患者中，每6小时静脉输注1.25 g/30 min，治疗7~14 d。
1.2.5 头孢吡肟/齐达巴坦
Thomson等对头孢吡肟/齐达巴坦选择了一组多重耐药的临床分离株进行比较，目的是研究其抗菌活性。其结果证明头孢吡肟/齐达巴坦具有非常广泛和有效的体外活性谱，对多种肠杆菌属、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的多重耐药分离株具有高度活性。值得注意的是，头孢吡肟/齐达巴坦能抑制产生Ambler分类的A类、B类和D类碳青霉烯酶的分离株，以及具有多种耐药机制的铜绿假单胞菌分离株，包括外排上调、OprD孔蛋白减少或无功能以及AmpC过量产生的组合。健康成人受试者静脉注射头孢吡肟/齐达巴坦后，其血浆和肺内浓度较高。目前，正在开发该药用于治疗严重的革兰阴性细菌感染。给药方案为头孢吡肟2 g/齐达巴坦1 g，1次/8 h静脉输注。
1.2.6 头孢吡肟/他尼硼巴坦
国內云顶新耀生物制药公司于2020年9月公布他尼硼巴坦联合头孢吡肟的体外研究试验结果。此项研究评估头孢吡肟/他尼硼巴坦对中国大陆收集的500例尿路感染患者来源的革兰阴性菌的体外抗菌活性及其主要的耐药机制。与其他抗菌药物相比，头孢吡肟/他尼硼巴坦对CRE具有更强的抗菌活性。并且对其他耐药菌也显示出良好的抗菌活性，包括ESBLs、AmpC，同时产ESBLs和AmpC两种酶、KPC、产OXA型酶的细菌、NDM、产VIM-2型金属酶以及碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌。目前云顶新耀公司正在全球进行用于治疗复杂性尿路感染的Ⅲ期临床试验。
1.2.7 美罗培南/纳库巴坦
新β-内酰胺酶抑制剂纳库巴坦对Ambler A类(包括ESBLs、KPC)和C类AmpC及D类酶均显示了较强活性，其与多种抗菌药物，如比阿培南、头孢吡肟、哌拉西林等组成的复合制剂增强了抗菌作用。据Asempa等评估小鼠肺部感染模型中研究，美罗培南/纳库巴坦对高产AmpC肺炎克雷伯菌及碳青霉烯酶铜绿假单胞菌分离株显示出较强的抗菌活性，表明美罗培南/纳库巴坦对这些挑战性病原体引发感染中的潜在治疗作用。目前美罗培南/纳库巴坦在Ⅰ期临床研究中已显示出良好结果，现正在进行治疗肺炎的临床试验。
1.2.8 头孢地尔
头孢地尔是一种含铁载体(邻苯二酚部分)的头孢菌素类药物，可通过细菌铁转运系统，结合游离铁进入细菌细胞内，在细胞内铁被解离，与PBP3结合，破坏细菌细胞壁合成[26]。该药不受细菌膜孔蛋白通道缺失与外排泵激活的影响，具有广谱抑制β-内酰胺酶的作用，对革兰阴性菌(肠杆菌科或非发酵菌)产生的A、B、C和D类酶均非常稳定，对CRE、CRPA、CRAB和多药耐药(MDR)革兰阴性菌均具有强效抗菌作用。对MDR的革兰阴性菌，与多黏菌素、替加环素与头孢地尔有相似的体外抗菌活性，但对缺乏铁调节外膜蛋白的铜绿假单胞菌的体外活性低。头孢地尔除在血液和泌尿系统中药物浓度较高外，在肺泡上皮衬液中也能达到理想的药物浓度，肺泡上皮衬液中药物浓度与血浆浓度之比为0.24。群体药代动力学(PK)的研究结果表明，头孢地尔2 g，1次/8 h的血药浓度>75 mg/L。血液和尿路革兰阴性菌感染时其PK/药效学(PD)参数折点为T>MIC(抗菌药物浓度超过MIC的时间占整个给药间隔的百分比)的75%，要达到最佳达标概率(>90%)的MIC为≤4 mg/L。目前正在开展2项Ⅲ期临床试验：比较头孢地尔和美罗培南治疗革兰阴性菌引起的院內获得性肺炎(HAP)或呼吸机相关性肺炎(VAP)的Ⅲ期临床试验(NCT03032380)及比较和其他方案治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌所致严重感染的Ⅲ期临床试验。对MDR革兰阴性菌所致成人严重感染[包括HAP、VAP、医疗相关性肺炎(HCAP)、复杂性尿路感染、血流感染等]疗效良好，不良事件轻微。头孢地尔是由日本盐野义公司开发的新型抗菌药物，于2019年11月14日经美国FDA批准上市，用于治疗革兰阴性菌引起的复杂尿路感染。推荐剂量2 g，1次/8 h，静脉滴注3 h。
2 噁唑烷酮类抗菌药物
噁唑烷酮类抗菌药物是20世纪80年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗菌药物，化学结构上均有一噁唑烷二酮母核，具有全新的抗菌机制，其作用机制为在细菌的核糖体50S亚基上，使蛋白质的合成受阻，主要是阻止了70S起始复合物的形成，这是细菌繁殖的先决条件。对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象，但对大多数革兰阴性菌缺乏有效的抗菌活性。从1978年开始报道第一个全合成的噁唑烷酮类抗生素S-6123，随后又报道了DUP105和DUP721。1995年又合成了依哌唑胺、利奈唑胺、泰地唑胺(Tedizolid)和艾培唑胺(Eperezolid)等，其中利奈唑胺抗革兰阳性菌感染的作用较強，成为美国FDA批准的首个应用于临床的噁唑烷酮类抗生素。目前临床有利奈唑胺片(600 mg/片)及磷酸泰地唑胺薄膜片(商品名Sivextro，200 mg/片与冻干粉射剂)。但通过临床观察，该药会出现骨髓抑制和周围神经病变等不良反应。近40年来又合成了多个新的制型，如德帕唑胺(Delpazolid)、雷得唑胺(Radezolid)、Sutezolid及康泰唑胺(Contezolid)等。
2.1 泰地唑胺
泰地唑胺是一种新的噁唑烷酮类药物，目前已被FDA和EMA批准的二代噁唑烷酮类抗生素，用于被确认或怀疑感染革兰阳性菌的急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。磷酸泰地唑胺是2001年上市的一种前药，在体内被磷酸酶迅速水解产生具有抗菌活性的泰地唑胺，后者能与细菌蛋白质合成的关键细胞器-核糖体的50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成，产生抗菌效力，与其他类别的抗生素之间不易产生交叉耐药。泰地唑胺在抗革兰阳性病原体(包括MRSA)时具有很强的体外活性，比利奈唑胺效果强4~8倍，对利奈唑胺无效的菌株依然具有活性。泰地唑胺的主要优点是骨髓毒性风险较低，发生药物反应及与其他药物之间相互作用的风险也较低。但生物利用度较高(>80%)，体内半衰期值约为利奈唑胺的2倍，允许每日应用1次。PK/PD研究表明，泰地唑胺在上皮衬液中的浓度比血浆浓度高约40倍，这使泰地唑胺成为治疗肺炎的一个有益选择。小鼠模型的数据表明，在治疗MRSA肺炎方面，泰地唑胺与利奈唑胺一样比万古霉素更有效。国內己有多省市紧跟上市"磷酸泰地唑胺"新药，临床应用可口服和静脉注射，推荐剂量为200 mg/d，持续6 d。
2.2 德帕唑胺
德帕唑胺是由莱戈姆生物科学公司全合成的具有环状氨基腙结构的新型噁唑烷酮类抗菌剂。该化合物抑制90%细菌生长的最低药物浓度(MIC90值为2 μg/mL)与利奈唑胺相似，对耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、粪肠球菌、屎肠球菌、耐万古霉素肠球菌(VRE)和结核分枝杆菌等耐药菌具有良好的抑制活性，显示出对革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的全身性感染的有效保护作用。此外，德帕唑胺在口服和静脉给药后均显示出良好的生物利用度。目前，已进入Ⅱ期临床研究阶段。
2.3 雷得唑胺
雷得唑胺是全合成的新型噁唑烷酮类抗菌剂，由Rib-X制药(现称Melinta therapeutics)公司研发。其分子结构由三唑环、联芳环系、唑烷酮环和乙酰胺片段组成，并且在唑烷酮环的C5位具有单个立体中心。雷得唑胺对MRSA、耐利奈唑胺葡萄球菌、肠球菌和链球菌等革兰阳性菌均具有活性。雷得唑胺的MIC90比利奈唑胺低75%~87.5%，抗菌谱比利奈唑胺更广更强。对MRSA的抗菌作用比利奈唑胺強4倍，对肺炎支原体和沙眼衣原体菌株的活性比利奈唑胺高16倍，提示其可用于治疗急性细菌性皮肤和软组织感染以及CAP。雷得唑胺的组织穿透力很强，并能以较高的浓度分布至感染部位，且可在多形粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞和内皮细胞积聚，又使其可快速运输至病灶而发挥抗菌作用。雷得唑胺细胞内浓度比细胞外浓度高11倍，这是非浓度依赖的可逆过程，但与细胞内的pH密切相关。该药吸收和消除半衰期分别为6 min和9 min，因此雷得唑胺可以每天给药1次，剂量低于利奈唑胺。Melinta公司已完成了2个阶段的Ⅱ期临床试验，评估了其对轻中度CAP和无并发症皮肤和软组织感染的疗效、安全性和耐受性，实验中均未见严重的不良反应，只有轻微的腹泻、恶心及头痛等。
2.4 Sutezolid
Sutezolid是一种具有口服活性的噁唑烷酮抗菌剂，是利奈唑胺的硫代吗啉类似物，在中空纤维、小鼠和全血模型中对结核分枝杆菌具有优异的疗效。2012年发布的一项早期杀菌活性研究的结果显示，采用Sutezolid治疗14 d后，可使集落形成单位的结核分枝杆菌数量相比基线水平出现明显降低。通过抑制细菌蛋白质合成发挥作用，具有较强的抗分枝杆菌活性，用于耐药结核病的研究。当Sutezolid与其他一线药物联合使用时活性会增强，也像其他唑烷酮类一样，可表现出时间依赖性的特征。Sequella公司对其进行了Ⅰ期临床试验，评估其安全性、耐受性和药动学，发现即使在高剂量下，受试者仍具有良好的耐受性。最近的临床试验数据也显示其安全性比利奈唑胺更高，所设置的不同剂量均可被良好地耐受，不会引起任何严重不良反应。痰涂片阳性的肺结核患者在治疗的前14天被随机分配到600 mg 2次/d(25例)或1 200 mg 1次/d(2例)及4种药物(HRZE)标准治疗(9例)。对痰中分枝杆菌负荷的影响，通过琼脂上的菌落计数和自动液体培养中的阳性时间来监测早期杀菌活性(EBA)。还在接种结核分枝杆菌H37Rv的离体全血培养物中测量全血杀菌活性(WBA)，所有患者都完成了指定的治疗，并根据方案开始了随后的标准结核病治疗。在14 d的时间间隔内，痰中杀菌活性的90%置信区间(CI)与所有WBA一样，所有治疗和两种监测方法均排除为零。没有出现因实验室异常导致的治疗相关严重不良事件、过早停药或剂量减少。对QT间期没有影响。其中7例接受治疗的患者(14%)在第14天出现短暂、无症状的丙氨酸转氨酶升高至(173±34)U/L，随后迅速恢复正常；未发现严重肝损伤患者。现正在对其进行Ⅱ期临床研究。
2.5 康泰唑胺
康泰唑胺磷酸盐是康泰唑胺的前体药物，是一种口服活性的噁唑烷酮类抗菌药物，对革兰阳性致病菌有效，包括MRSA、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、青霉素中度敏感的肺炎链球菌(PISP)和VRE，其MIC为0.25~4 μg/mL。2018年9月，美国FDA授予了盟科医药自主研发康泰唑胺及其前药康泰唑胺磷酸盐用于治疗急性细菌皮肤和软组织感染的合格产品和快速通道认定。目前正在对康泰唑胺磷酸盐进行Ⅱ期临床试验。与传统用于治疗MRSA或VRE感染的其他恶唑烷酮类药物相比，康泰唑胺磷酸盐有望降低骨髓抑制毒性风险，而成为理想的药物治疗选择。Ⅱ期临床试验在美国7个临床中心招募196例患者(康泰唑胺磷酸盐治疗131例，利奈唑胺治疗65例)以评价康泰唑胺磷酸盐口服和注射行10~14 d治疗的有效性和安全性(康泰唑胺磷酸盐注射剂首次1 500 mg，随后为1 000 mg，2次/d，至少注射3次后改为口服1 300 mg/d的序贯治疗；利奈唑胺注射剂600 mg，2次/d，3次后改为口服600 mg/d的序贯治疗)，两组对比的临床反应率[包括早期评价(EA)、治疗结束(EOT)及治疗后评价(PTE)]相似，出现的不良反应率总体相当。在中国50个临床中心开展试验，在入组719例患者中，临床可评价共589例，结果表明，康泰唑胺临床治愈率(93.0%)和利奈唑胺(93.4%)相当，此项试验已完成。盟科医药宣布康泰唑胺磷酸盐将启动在中国开展治疗MRSA和VRE复杂感染的Ⅲ期临床试验。
3 四环素类抗生素
四环素类抗生素是抑制细菌蛋白合成的一类广谱抗生素，可用于治疗多种细菌感染，是在畜禽养殖业中用量很大的抗菌药物，广泛应用于畜禽促生长与感染性疾病的预防治疗。但必须警惕在较强的药物选择压力下，可能会促使质粒介导的tet(X)基因变异体产生，导致高水平耐药，使新型广谱四环素类抗菌药物也失去活性，并通过接合性质粒在不同种属致病菌间传播。
3.1 替加环素
替加环素是美国惠氏公司研发的四环素类药物，2005年6月美国FDA批准新一代广谱的甘氨酰四环素类抗菌药物，能克服由细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性，对常见致病菌或多重耐药菌保持良好的抗菌活性，广泛覆盖革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、MRSA、ESBLs阳性的肠杆菌科、嗜麦芽窄食单胞菌及多药耐药的鲍曼不动杆菌。2011年在我国上市，WHO将其列为治疗临床多重耐药菌感染极其重要的抗菌药物，用于皮肤和组织感染及复杂腹腔内感染的治疗。2004至2010年亚太区耐药菌耐药趋势(TEST)报告显示，替加环素对常见的耐药菌保持良好的抗菌活性，对革兰阳性菌的抗菌活性保持在99%以上，MIC值在0.5以下，对革兰阴性菌的抗菌活性保持在85%以上。替加环素已成为耐多药的革兰阴性菌感染患者的最后治疗手段。此外，也有研究将替加环素单独或与其他抗生素联合用于治疗心内膜炎、布鲁菌病和严重艰难梭菌感染。近来有文献报道，从肠杆菌科中分离出两个独特可移动的替加环素抗性基因-Tet(X3)和Tet(X4)，会增加替加环素MIC 64~128倍，并对FDA新近批准的依拉环素和奥玛环素也可能失活。然而，使用替加环素治疗常伴有恶心、呕吐和腹泻等不良反应。因此，临床上仍希望找到可以代替替加环素的新型四环素类抗生素。
3.2 依拉环素(Eravacycline)
依拉环素是Tetraphase制药公司研发合成的一种新型的含氟四环素类广谱抗菌药物，对临床常见革兰阳性、阴性需氧及兼性厌氧菌，大多数厌氧菌以及对头孢菌素、大环内酯类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂多重耐药菌均具有较强体外抗菌活性。该药物可作为一线经验型单一疗法用于治疗多重耐药菌感染，主要包括复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染。依拉环素批准是基于两项随机、双盲、阳性对照、国际多中心的临床Ⅲ期试验(NCT01844856，NCT02784704)，以完全消退或症状显著改善为临床治愈率标准。在与厄他培南对照的临床试验中，依拉环素治疗组的临床治愈率为86.8%，厄他培南治疗组为87.6%；在与美罗培南对照的临床试验中，依拉环素治疗组的临床治愈率为90.8%，美罗培南治疗组为91.2%。两项临床试验中，依拉环素均显示出较好的耐受性和较高的临床治愈率，与已上市的阳性对照物疗效相似。依拉环素在临床试验中显示出良好的安全性，无需对肾脏损害患者调整剂量，也可安全地用于青霉素过敏患者。这种新型治疗方法对于复杂性腹腔感染患者可能有很大的益处。依拉环素已于2018年8月27日获美国FDA批准上市，剂量为1. 0 mg/kg 1次/12 h静脉注射。
3.3 奥玛环素(Omadacycline)
奥玛环素是一种新型9-氨甲基环素类抗生素，化学结构与10年前上市的甘氨酰环素类抗生素-替加环素只差一个羰基，也是在米诺环素基础上进行化学基团修饰后获得的半合成化合物。体内外PD研究证实，奥玛环素对革兰阳性菌、革兰阴性菌和非典型细菌具有广谱活性，对急性细菌性皮肤及软组织感染、社区获得性肺炎、尿路感染及其他社区获得性感染等均有效。对MRSA、VRE、PRSP等也具有较好的抗菌活性。与利奈唑胺相比，奥玛环素显示出更为良好的安全性和有效性，且允许静脉注射和口服给药，对胃肠影响较小。奥玛环素的两项全球性Ⅲ期双盲临床试验结果已于2019年2月发表于《新英格兰杂志》，一项比较了奥玛环素(100 mg，次/12 h，1次/d)与利奈唑胺(600 mg，2次/d)治疗ABSSSI的疗效，另一项比较奥玛环素与莫西沙星治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)的疗效。试验以48~72 h为早期临床反应终点，最后一次给药后7~14 d为评估的临床反应为次要终点。两项试验都使用非劣效性分析，非劣效界值10%、把握度分别为90%和80%。结果显示，在治疗ABSSSI方面，奥玛环素不劣于利奈唑胺并且具有相似的安全性；在治疗CABP方面，奥玛环素不劣于莫西沙星。对于奥玛环素，一般成人剂量为口服300~450 mg/d，服药后2 h内不得食用任何食物或饮料(水除外)，治疗时间为7~14 d。国家药品监督管理局(NMPA)于2020年2月已受理甲苯磺酸奥玛环素的新药上市申请，用于治疗CABP和ABSSSI。
3.4 萨瑞环素(Sarecycline)
萨瑞环素是一种四环素类窄谱抗生素，对革兰阳性菌具有较强的抑制作用。萨瑞环素通过结合30S核糖体亚基，抑制细菌蛋白质合成，该药商品名为Seysara®，于2018年10月1日获得FDA批准上市，用于治疗寻常痤疮。该药最初由Paratek生物制药研发，之后艾尔建公司获得了在美国的市场化授权。该药物获批是基于两项总计包括2 002例中、重度痤疮患者，为期12周的多中心、随机、双盲及安慰剂对照的临床Ⅲ期试验。主要疗效性终点为研究者总体评估及平均炎症缓解率。两项试验的炎症缓解率分别达到52.2%和50.8%，均显著高于对照组的35.2%和36.4%(P<0.01)。结果表明，与安慰剂相比，1.5 mg/kg，1次/d的萨瑞环素能够在治疗12周之后显著改善痤疮的严重性，并且显著降低患者炎症性病灶的数目(P<0.01)。对中、重型痤疮患者抗菌药物治疗中，目前认为萨瑞环素为一线药物，可同时应用维生素A和激素等。
4 氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。有来源于链霉菌的链霉素等，来源于小单孢菌的庆大霉素等纯天然氨基糖苷类，也有阿米卡星等半生成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗生素的作用为与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成过程，为一类静止期杀菌剂，是目前治疗需氧革兰阴性菌严重感染的重要药物，对结核分枝杆菌有强劲功效。但由于其不良反应较大，并且细菌耐药性不断增加，加上其他结构类别的新型抗生素不断发现，使其一度几乎退出历史舞台。目前新一代氨基糖苷类抗生素——普佐米星(Plazomicin)是在西梭霉素基础上进行了化学改造而得，能避免被主要的氨基糖苷类修饰酶(AME)破坏而耐药。
普佐米星是由美国加州Achaogen制药公司经化学合成研发而获得，商品名为Zemdri，是在西梭米星的1位和6位分别引入α-羟基-γ-氨基丁酸和羟乙基，使其分子结构被修饰，以避免质粒携带的AME破坏而失去活性，可以克服目前氨基糖苷类抗生素的临床耐药。作用机制为作用于原核细胞的16S核糖体，干扰mRNA的正确翻译，最终导致细菌细胞死亡。普佐米星对AME的稳定性优于庆大霉素和阿米卡星，对CRE具有较好的抗菌活性(新德里β-内酰胺金属酶除外)，因其抗菌谱广而被认为是潜在的治疗多重耐药革兰阴性杆菌的药物之一，且短期应用(5 d)并未表现出比美罗培南更大的肾毒性。
2016年12月12日，普佐米星的临床Ⅲ期达到了FDA及EMA设定对复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎的优效试验终点。Wagenlehner等招募了609例复杂性尿路感染(含急性肾盂肾炎)患者，随机接受普佐米星(15 mg/kg，1次/d)静脉治疗或美罗培南(每日8小时1 g)。患者先接受4 d的静脉注射治疗随后转为口服治疗，治疗周期7~10 d。研究的主要终点为治疗复杂性尿路感染疗效的非劣性，非劣性边界15%。疗效终点为治疗后第5天以及15~19天的综合治愈率(临床治疗与微生物根除)。就主要疗效终点而言，普佐米星非劣于美罗培南，其中在微生物学根除方面，普佐米星组比美罗培南组有更高比例，包括对氨基糖苷类药物不敏感的肠杆菌科(78.8%比68.6%)和产ESBLs的肠杆菌科(82.4%比75.0%)的根除。在后期随访中(治疗开始后24~32 d)，与美罗培南组相比，普佐米星组出现微生物学复发(3.7%比8.1%)或临床复发(1.6%比7.1%)的患者少。血清肌酐水平0.5 mg/dL或以上(≥40 μmol/L)患者在普佐米星组中占7.0%，在美罗培南组中占4.0%。研究认为，普佐米星对因肠杆菌科引起的复杂性尿路感染的治疗效果非劣于美罗培南，对多药耐药菌株感染的治疗效果显著。2018年7月6日，Achaogen公司宣布美国FDA已批准普佐米星上市，用于由某些肠杆菌感染引起的复杂性尿路感染患者，包括肾盂肾炎患者。普佐米星的剂量为15 mg/kg，1次/d，推荐治疗时间为4~7 d，但未能获得批准用于治疗血流感染。
5 糖肽类抗生素
糖肽类抗生素由链霉菌或放线菌所产生，其结构为线性多肽，通过与肽聚糖前体的五肽侧链的肽聚糖D-Ala-D-Ala肽茎末端相互作用来抑制革兰阳性菌的细胞壁合成。目前临床应用的糖肽类抗菌药物有万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁等。所有的糖肽类抗菌药物对革兰阳性菌有活性，包括甲氧西林耐药葡萄球菌属、JK棒状杆菌、肠球菌属、李斯特菌属、链球菌属、梭状芽胞杆菌等。去甲万古霉素、替考拉宁的化学结构、作用机制及抗菌谱与万古霉素相仿。该类药物为时间依赖性杀菌剂，但其PK/PD评价参数为药时曲线下面积(AUC)/MIC。目前国内肠球菌属对万古霉素等糖肽类的耐药率<5%，尚无对万古霉素耐药葡萄球菌的报道。对糖肽类抗生素高度耐药的MRSA和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及肠球菌感染，目前可选用利奈唑胺。随着耐药菌的出现，万古霉素和替考拉宁在临床上的使用逐渐减少，开发安全性高、疗效好的半合成糖肽类抗生素显得愈发迫切，已研发出达巴万星(Dalbavancin)、奥利万星(Oritavancin)等。
5.1 达巴万星
达巴万星商品名为Dalvance，由Vicuron制药公司研发，由Durata公司销售的第2代糖肽类抗生素，2014年被批准用于临床。达巴万星由天然产物糖肽A4092662将7位氨基酸的肽-羧基通过3-(二甲基氨基)-1-丙胺基团酰胺化获得；该取代基的引入提高了对葡萄球菌的抑菌活性，尤其是对凝固酶阴性葡萄球菌效果显著，已被批准治疗革兰阳性菌(包括MRSA)引起的ABSSSI。2017年初，该药进行了被用于治疗复杂的血流感染或感染性心内膜炎患者的Ⅱ期临床试验[60,61]。达巴万星具有和替考拉宁相似的分子结构，但羧基肽基团末端的酰胺基修饰提高了对葡萄球菌属的抗菌活性，特别是凝固酶阴性葡萄球菌，而亲脂支链和二聚体的形成提高了组织穿透性和与细菌细胞膜的亲和力。达巴万星通过与细菌细胞壁肽聚糖上D-丙氨酰一丙氨酸末端特异性结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖的延伸和交联，阻止细胞壁合成而发挥杀菌作用。有肝损患者不需要调整剂量。一般成人首次剂量1 000 mg，维持剂量为500 mg，静脉滴注，连用8 d。
5.2 奥利万星
奥利万星是由礼来公司开发的第2代半合成脂糖肽，通过对天然产物进行化学修饰得到，通过将一个N-烷基对氯苯基苄基连接到epi-万古糖胺上得到。奥利万星于2014年被批准用于治疗革兰阳性菌相关的ABSSSI成人患者。与达巴万星不同的是，奥利万星是唯一保留了对VRSA和VanA型VRE抑菌活性的脂糖肽，能够通过多种方式对上述致病菌发挥作用。除了通过结合酰基-D-Ala-D-Ala末端而抑制转糖基作用，也可以通过与脂质Ⅱ的五聚乙酰基桥接片段结合而破坏转肽化。其次，奥利万星通过其疏水N-烷基-对氯苯基苄基锚定在细菌细胞膜上，增强了与脂质Ⅱ的相互作用，从而提高了靶向亲和力，破坏细胞膜的完整性，导致细胞膜去极化和渗透性增加，最终起到杀菌作用。奥利万星可治疗成人患者的革兰阳性菌(包括MRSA)引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。FDA批准奥利万星注射液主要基于2项随机、双盲、多中心的积极临床实验结果(SOLO I和SOLO II实验)，评价了单剂量奥利万星(1 200 mg，静脉注射)治疗1 987例ABSSSI患者的疗效和安全性，其中包括405例MRSA感染的一个患者亚组。结果表明，静脉注射一次1 200 mg的奥利万星与连续7~10 d每天注射2次万古霉素(1 g或15 mg/kg)在主要终点和次要终点均显示非劣性。奥利万星是FDA批准用于ABSSSI治疗的首个和唯一单剂量治疗方案的抗生素。也就是说，患者只需仅接受一次奥利万星输液，整个治疗方案便结束。之前对细菌性皮肤和皮肤软组织感染的治疗，包括达巴万星在内，患者往往需要多次静脉输注抗生素，而奥利万星的单剂量治疗方案显然具有优势。
6 喹诺酮类抗菌药物
喹诺酮类属于广谱抗菌药物，通过在核心结构上的不同位置添加不同的取代基，即能获得更广抗菌活性的新品种。Pham等[66]将其分为四代：一代为萘啶酸；二代(a)为依诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星，二代(b)为氧氟沙星/左氧氟沙星、洛美沙星(Lomefloxacin)；三代为司帕沙星、格列沙星、克林沙星、加替沙星；四代为莫西沙星、吉米沙星、特氟沙星、加雷沙星(Garenoxacin)、德拉沙星(Delafloxacin)等。其中左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、甲磺酸吉米沙星与曲伐沙星等为临床上常使用的重要抗菌药物，因其除保留了三代对革兰阴性菌的良好抗菌活性外，还增强了对革兰阳性菌和厌氧菌的抗菌作用，对支原体、衣原体、军团菌的抗菌作用进一步增强。莫西沙星、曲伐沙星对肺炎链球菌的抗菌活性比同类其他药物强，且对PRSP有明显抗菌活性。左氧氟沙星和加替沙星两种药物的抗菌谱略有不同，加替沙星对革兰阳性菌、革兰阴性菌，以及厌氧菌均有较好的抗菌效果，特别对于厌氧菌以及革兰阳性球菌的抗菌效果比较好，而左氧氟沙星对于革兰阴性杆菌的抗感染效果比较好。两种抗菌活性与不良反应的发生率差不多，因此都可以用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染等全身多部位感染的治疗中，要根据患者感染的病原体类型不同，选择相应的药物。
6.1 加雷沙星
甲磺酸加雷沙星是一个新的6位脱氟喹诺酮类抗菌药物，对包括耐药菌株在内的常见呼吸系致病菌具有极好的抗菌活性。PK参数理想，对呼吸道及耳鼻喉组织渗透性良好。对细菌性肺炎、支原体肺炎、立克次体性肺炎和急性支气管炎患者的有效率为92%~96%。对慢性呼吸系统疾病急性感染加重发作的有效率为85%；对耳鼻喉感染的有效率为81%~95%。该药对金葡菌清除率为90.9%，肺炎链球菌清除率为99.2%，流感嗜血菌清除率为98.2%，卡他莫拉菌清除率为96.6%，耐青霉素的肺炎链球菌清除率为100.0%，对β-内酰胺酶阴性耐氨苄西林流感嗜血菌和β-内酰胺酶阳性的流感嗜血菌清除率为100.0%，对β-内酰胺酶阳性卡他莫拉菌清除率为96.2%。加雷沙星400 mg/d，血药浓度和组织浓度高于主要致病菌的MIC90，血药谷浓度为1.92 g/mL，该浓度水平高于防耐药突变浓度。这些指标提示，在治疗过程中，加雷沙星不太可能诱导耐药突变菌株的选择能力。临床研究显示，加雷沙星不产生氟喹诺酮类不良反应，如QTc延长、血糖紊乱或严重的肝损伤。研究期未观察到严重的不良反应。加雷沙星对上、下呼吸道感染患者的治疗也有效。
6.2 德拉沙星
德拉沙星是由日本Wakunaga制药公司与美国Melinta公司共同研制开发的新型氟喹诺酮类广谱抗菌药物，属于四代。对大多数病原菌引起的ABSSSI以及呼吸道感染具有良好的抗菌活性。2017年6月19日美国FDA首次批准其上市。以德拉沙星葡甲胺盐的形式存在的德拉沙星葡甲胺，商品名为baxdela，有注射用粉针和口服片剂两种剂型，推荐使用剂量为静脉注射300 mg或口服450 mg。该药与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的MRSA。与左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星相比，该药针对耐喹诺酮类药物MRSA的活性是上述其他喹诺酮抗菌剂的32倍，而且对MRSA的抗菌活性是达托霉素的2倍。此外，与其他喹诺酮类抗菌药物相比，该药对革兰阳性菌、厌氧菌和革兰阴性菌的抗菌谱更广、更有效[72,73]。该药的注射制剂和口服制剂对多种高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性，有可能作为多种感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染、医院获得性肺炎、心内膜炎以及其他重症感染性疾病。
7 抗真菌药物
临床应用的抗真菌药物，就其作用机制可以分为三类：
(1)作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括咪唑类和三唑类药物(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑等)、多烯类抗生素(如两性霉素B等)；
(2)作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物为棘白菌素类药物(如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等)，其抑制细胞壁主要成分1，3-β-D-葡聚糖的合成等；
(3)作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶等。
近年来，侵袭性真菌感染的发病率呈上升趋势，2021年5月22日印度报道，全国近8 848例患者感染了一种高发病率及病死率的毛霉菌病，并认为毛霉菌病与治疗新型冠状病毒肺炎应用类固醇相关。欧洲医学真菌学联盟(ECMM)曾在2019年11月发布了毛霉菌病诊断和管理的全球指南[75]，推荐初始首选治疗药物为两性霉素B或两性霉素B脂质体，待到病情缓解后，可改为口服泊沙康唑或艾沙康唑。棘白菌素是一类新型抗真菌药物，对假丝酵母菌、曲霉及毛霉菌属等均有效，而且安全性较高。目前已上市的新药包括艾沙康唑、阿尼芬净及正在Ⅲ期临床研究的Rezafungin等。
7.1 艾沙康唑
艾沙康唑硫酸酯是三氮唑艾沙康唑的水溶性前药，用于治疗18周岁以上患者的侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染。艾沙康唑通过抑制细胞色素P450酶系统中的14-α-麦毛甾醇脱甲基酶从而抑制真菌细胞膜重要组成成分麦角甾醇的合成，以致真菌细胞膜化学组成改变，膜功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，进而达到抑菌和杀菌的作用。目前，伏立康唑仍被认为是治疗侵袭性曲霉病的首选药物，但对于不耐伏立康唑的患者来说，艾沙康唑提供了替换选择。艾沙康唑的制剂规格有胶囊(含186 mg艾沙康唑硫酸酯，等同于100 mg艾沙康唑)和注射剂(每小瓶内作为无菌冰冻干燥粉含372 mg艾沙康唑B硫酸酯，等同于200 mg艾沙康唑)。
7.2 阿尼芬净
阿尼芬净是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药物，由美国Vicuron制药公司研制。该药抑制真菌细胞壁中1，3-β-D-葡聚糖的合成，对真菌有较高的特异性，尤其对假丝酵母菌属以及曲霉菌属均有良好的抗菌作用。Ⅱ/Ⅲ期临床试验的患者，随机接受静脉注射阿尼芬净100 mg/d或静脉注射氟康唑400 mg/d，经10 d或更长时间的静脉注射治疗后，所有患者改为口服氟康唑。在2004年10月举行的第44届抗微生物制剂和化疗国际会议(ICAAC)上公布了阿尼芬净的Ⅲ期临床试验结果，结果证明阿尼芬净的耐受性好，不良反应与氟康唑相当；接受阿尼芬净患者的整体成功率高于氟康唑患者，抗曲霉和大多数假丝酵母菌属真菌感染活性是阿尼芬净潜在的产品特性之一。2006年2月21日，由辉瑞公司生产的阿尼芬净通过了美国FDA认证，用于治疗食管感染和其他形式的假丝酵母菌感染。最近又发现侵袭性多重耐药真菌——耳假丝酵母菌感染在美国及欧洲多地暴发，引发多种严重的难治性疾病，包括肺炎和血流感染等高病死率疾病，据报道其对棘白菌素类药物敏感，推荐应用阿尼芬净治疗，也可选用卡泊芬净或米卡芬净。
阿尼芬净与米卡芬净对白假丝酵母菌、光滑球拟酵母菌、热带假丝酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌的抗菌活性相当，比卡泊芬净、两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑强；阿尼芬净对副克鲁斯假丝酵母菌的活性与卡泊芬净相当，比米卡芬净低，但比伊曲康唑和两性霉素B高。另外，阿尼芬净对曲霉菌也有很好的抑菌作用，体外研究发现其与两性霉素B联合，对曲霉和镰刀菌有增效作用，也与伏立康唑、伊曲康唑对曲霉属有协同作用。与其他棘白霉素类药物一样，阿尼芬净对新生隐球菌、毛孢子菌、接合菌、镰刀菌、波氏假阿利叶肿霉无效。阿尼芬净在50~100 mg/d治疗剂量范围内，耐受性好，不良事件少。建议阿尼芬净首剂量为100~200 mg，后改为50~100 mg/d，疗程一般为7~14 d。儿童用药剂量可根据病情选择0.75~1.50 mg·kg-1·d-1，首剂需加倍。常见输液相关的不良反应，包括血压过低、转氨酶升高以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕等，未见过敏反应的报道。
7.3 Rezafungin
Rezafungin是由Cidara制药公司开发作为每周静脉一次治疗和预防严重侵袭性真菌感染(假丝酵母菌、曲霉、肺孢子菌)的唯一药物。Rezafungin有独特的PK特征，具有延长的半衰期和前载血浆暴露，与其他棘白菌素相比，允许患者每周一次静脉输注治疗。Ⅱ期临床试验，包括92例患者的疗效数据与来自北美和欧洲的104例患者结果，在Rezafungin 400 mg或200mg方案的治疗中，患者病情改善方面的趋势及安全性和耐受性结果是一致的。美国FDA已授予Rezafungin治疗假丝酵母菌等引起的侵袭性真菌感染，并用于接受异基因骨髓移植的成人患者，预防侵袭性真菌感染。
8 环脂肽类抗菌药物
环脂肽类化合物目前在药物治疗中取得了巨大成功，迄今为止，共有超过40种正在临床应用。这些嵌合拟肽类抗生素含有一个β-发夹状大环肽，能结合革兰阴性菌外膜形成所必需的脂多糖和β-圆管形折叠复合物而发挥杀菌作用。在过去的10年里，美国FDA及欧洲EMA总计批准了9种环肽类药物上市，其中包括达托霉素(Daptomycin)、Elavancin、达巴万星及奥利万星等，同属于半合成的环脂肽类药物。目前瑞士Polyphor制药公司又研制出POL7080(Murepavadin)和POL7306抗菌药物，正准备进入Ⅲ期临床试验。
8.1 达托霉素
达托霉素是从玫瑰孢链霉菌发酵衍生得到的一种新型的环脂肽类抗生素，由礼来公司最初研究，Cubist制药公司开发。由于达托霉素结构非常复杂，很难商业化的化学全合成，微生物发酵生产达托霉素仍是目前唯一的方法。2003年，美国FDA经过快速审批注射用达托霉素，商品名为克必信，用于治疗由一些革兰阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡，并先后在美国、德国、英国和荷兰上市。2006年又进一步批准了达托霉素用于治疗由金葡菌引起的心脏感染和菌血症。达托霉素的作用机制与其他抗生素不同，通过扰乱细胞外膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质；另外，还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的，因此细菌对达托霉素产生耐药可能性较低。主要用于治疗金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的感染性心内膜炎与血流感染(菌血症)：将6 mg/kg药物溶解在0.9%氯化钠注射液中，以30 min的时程滴注，1次/d，至少2~6周。
8.2 POL7080和POL7306
POL7080是由瑞士Polyphor制药公司研发的嵌合拟肽类抗生素，是一种14个氨基酸的大环肽药物，能选择性与革兰阴性菌的外膜蛋白-脂多糖转运蛋白D结合，使脂多糖转运中断而造成细菌外膜改变，最终杀灭细菌。研究发现，该药对产碳青霉烯酶和对粘菌素耐药的铜绿假单胞菌显示出强有力的体外活性。该药具有新的非溶菌作用机制，是一种正在开发的外膜蛋白靶向抗生素。可作为治疗由铜绿假单胞菌引起的HABP和VABP较理想的胃肠外抗生素，目前处于临床开发的第三阶段。据估计，在全球范围内，HABP患者中，铜绿假单胞菌感染率为22.4%；VABP患者中则为26.6%。据Sader等报道，对来自112个医疗中心分离的1 219株铜绿假单胞菌进行检测，POL7080的活性是粘菌素和多粘菌素B的4~8倍，并在MIC≤0.5 mg/L的分离株占99.1%，只有4个分离株(0.3%)表现出MIC>2 mg/L。同时发现POL7080对来自欧洲、美国或中国的分离株的抗菌活性无差异。从已经完成的6项I期试验和2项Ⅱ期临床试验来看，POL7080耐受性及PK特征良好，仅报告了轻微短暂的不良事件，并显示出低细胞毒性和肾毒性。在Ⅱ期开放性研究中，25例接受POL7080治疗的VABP患者，12例为绿脓杆菌感染(5例为多重耐药菌株)，临床治愈率为91%，28 d病死率为9%，低于此类感染20%~40%的预期病死率。
在POL7080发布2年后，Sader等[90]又推出新品种——POL7306，研究者从岗哨抗菌监测计划中收集了134个医疗中心的891分离株细菌，包括欧洲(424株)、美国(411株)、亚太地区(24株)和拉丁美洲(32株)，其中肠杆菌科558株，非发酵菌310株，苛养菌23株，对POL7306进行药敏试验，结果显示对肠杆菌科的有效体外抗菌活性，对大部分革兰阴性菌显示出强大的活性，包括耐粘菌素的XDR和产ESBLs或碳青霉烯酶的分离株，希望尽早进入临床试验。
9 抗结核分枝杆菌新药
自从WHO于2020年6月发布了《结核病综合指南之模块4：耐药结核病治疗》以来，近年被批准二类新作用机制的抗结核药物或候选药物有贝达喹啉(Bedaquilin)与普托马尼(Pretomanid)，引发临床专业人员的重视，现介绍如下。
9.1 贝达喹啉
贝达喹啉是一种二芳基喹啉抗结核分枝杆菌新药，其抗结核位点是在结核分枝杆菌ATP合酶的质子泵。ATP合酶是结核分枝杆菌合成ATP的关键酶，ATP合酶的低聚物和脂蛋白亚基C与贝达喹啉结合后，可抑制ATP的合成，从而导致细菌的死亡。该药适用于多药耐药性肺结核(MDR-TB)成年人(≥18岁)的联合治疗。贝达喹啉开始用药的前两周，一次/d，每次400 mg(4片)，之后每周3次，每次200 mg(2片)，每次服药至少间隔48 h，治疗的总持续时间是24周(6个月)。贝达喹啉最常见不良反应(≥10%)是恶心(38%)、关节痛(32.9%)、头痛(27.8%)；在≥10%的另外不良事件和频率较高于安慰剂治疗组是咯血和胸痛。贝达喹啉可能有其他不良反应，如转氨酶升高(8.9%)、血淀粉酶增加(2.5%)和QT间期延长。因本品半衰期长，意味着这些不良反应可能会持续至停药后。2012年12月28日，贝达喹啉被美国FDA批准用于治疗耐药肺结核，并将其写入WHO指南。2016年12月，国內食品药品监督管理局(CFDA)批准将富马酸贝达喹啉(作为成人MDR-TB的联合治疗。作为40多年以来第一个被批准的不同类的抗结核新药，贝达喹啉可能为耐药结核病患者带来希望，同时有可能缩短药物敏感的结核病患者的治疗疗程。
9.2 普托马尼
普托马尼是一种用于治疗结核病的小分子硝基咪唑吡喃候选药物，对一组结核分枝杆菌泛敏感和利福平单抗性临床分离株的MIC值范围为0.015~0.25 μg/mL。体外研究对耻垢分枝杆菌表现出显著的抗菌活性(MIC为0.65 mmol)。2020年3月5日《新英格兰医学杂志》发表了一项在南非进行的开创性临床试验项目，治疗高度耐药的结核病获得突破性进展，发现普托马尼与贝达喹啉和利奈唑胺三药联合疗法在90%的患者中获得了良好的结果，在治疗结束6个月后，患者没有结核病症状，而且细菌测试呈阴性。普托马尼是由非营利性TB联盟开发的一种新药，试验纳入109例中位年龄为35岁的南非结核病患者(38例为MDR-TB，71例为广泛耐药结核病)，其中一半患者还感染了艾滋病毒。研究中，患者在6个月中每日服用3种药。治疗结束6个月后，有98例取得了良好的效果。其余11例患者中，有6例在治疗期间死亡，1例在完成治疗方案后死于不明原因。治疗不良反应最常见的是恶心、头痛、贫血和视力问题。81%的患者周围神经损伤可能消失也可能不会消失。该试验患者尚不能宣布为"治愈"，研究人员将继续关注他们的后续进展情况。美国FDA于2019年8月14日批准普托马尼+贝达喹啉+利奈唑胺联用上市，是治疗特定高度耐药肺结核患者突破性的治疗方法[97,98]。普托马尼是近40年来FDA批准的第三款抗结核新药，需警惕肝功能异常、血细胞计数降低、周围神经病变、视力降低及心律失常等不良反应。
10 小结
细菌耐药现象已成为全球面临的严峻挑战，近年来针对耐药菌的新药研发取得了较大的进展。本文对上市或进入研究阶段，并有临床应用前景的9类新抗菌药物进行综述，包括新的β-内酰胺酶抑制剂及其与β-内酰胺类抗生素复合制剂、噁唑烷酮类、四环素类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、抗真菌新药、环脂肽类及抗分枝杆菌等新药物的特性、作用机制、抗菌活性及临床研究等作了重点介绍。其中头孢地尔有独特的作用机制，与其他头孢菌素类药物相比有重大创新，对革兰阴性菌(肠杆菌科或非发酵菌)产生的A、B、C和D类酶均有良好的抑制作用，故对CRE、CRPA、CRAB等革兰阴性菌均有强效抗菌作用，是一种非常值得关注的头孢菌素类抗生素。对高度耐药肺结核患者的治疗，推荐普托马尼+贝达喹啉+利奈唑胺三药联用，是抗结核药物最强的治疗措施。基于新的作用靶点，如细菌细胞壁中转糖基酶及细菌蛋白质合成的关键酶肽脱甲酰基酶，是今后新型抗菌药物针对耐药菌研发的方向。
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