Nat Med：新卷王减肥药，终于将触角伸到脂肪肝；礼来Retatrutide，将肝脏脂肪降低最高达86%！

Bringing medical advances from the lab to the clinic

关键词：Retatrutide；MASLD；2期临床；肝脏脂肪含量；Nature Medicine

脂肪肝一直是临床重要而尚未解决的重大问题，并在丙肝被治愈后成为美国肝移植最常见的基本病因。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种与代谢综合征紧密相关的慢性肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，且不伴随大量饮酒。NAFLD的严重形式，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD），可能会导致肝炎、肝纤维化甚至肝硬化。随着全球肥胖和代谢综合征的流行，MASLD的发病率不断上升，已成为一个重大的公共卫生问题。

MASLD的发病机制复杂，涉及遗传、代谢、环境和生活方式等多种因素。目前，MASLD的治疗主要依赖于生活方式的改变，如饮食控制和增加体力活动，以及药物治疗，但现有治疗手段有限，且疗效不一。因此，迫切需要开发新的治疗策略，以更有效地改善MASLD患者的预后。

近年来，针对代谢性疾病的药物治疗取得了显著进展，特别是针对糖尿病和肥胖的新型药物，如GLP-1受体激动剂和GIP受体激动剂，已显示出改善代谢功能和促进体重减轻的潜力。

Retatrutide（LY3437943）是一款由礼来公司开发的，新型三重激素受体激动剂，能够同时激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）和胰高血糖素受体（GCGR），具有改善代谢功能和促进体重减轻的潜力。

2024年6月10日，礼来公司研发人员在Nature Medicin杂志上发表题为 Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial 的研究论文【1】，公布了其GLP-1R/GCGR/GIPR三靶激动剂Retatrutide治疗MASLD的IIa期临床研究（NCT04881760）数据。

研究结果显示，Retatrutide能够显著减少MASLD患者的肝脏脂肪含量，且存在剂量依赖性，最高降幅可达86%，并与体重减轻、腹内脂肪减少和代谢指标改善相关。

（如需原文，请加微信healsanq获取，备注20240610NM）

研究设计

本研究为一项为期48周的2a期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估Retatrutide对MASLD患者肝脏脂肪含量的影响。

🔷  受试者筛选：

研究共招募了98名MASLD患者，这些患者均符合主要研究的入选标准，并且通过磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）检测确认肝脏脂肪含量达到10%或更高。

🔷  随机化分组和治疗方案：

符合条件的患者随机分配至接受不同剂量的Retatrutide（1、4、8或12mg）或安慰剂，每周一次皮下注射。随机化过程使用交互式网络响应系统进行。

研究包括6周的筛选期、48周的治疗期和4周的安全性随访。使用MRI-PDFF技术在基线、24周和48周评估肝脏脂肪含量。

🔷  主要终点：

第24周时，与安慰剂组相比，Retatrutide不同剂量组（1 mg、4 mg、8 mg和12 mg），通过磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量的肝脏脂肪含量的相对变化。

🔷  次要终点：

• 第48周时，与安慰剂组相比，Retatrutide组肝脏脂肪含量的相对变化。

• 第24周和第48周时，与安慰剂组相比，Retatrutide组肝脏脂肪含量的绝对变化。

• 肝脏脂肪减少≥30%的参与者百分比。

• 探索性分析：包括相对和绝对肝脏脂肪减少≥50%的参与者百分比，以及肝脏含量≤5%的参与者百分比。

• 评估Retatrutide对腹内脂肪组织（VAT）体积、腹下脂肪组织（ASAT）体积、血清代谢生物标志物和非酒精性脂肪性肝炎（MASH）及纤维化生物标志物的影响。

🔷  安全性评估：

在所有时间点对所有参与者进行安全性和耐受性评估。

主要结果

🔷  受试者特征：

🔷  肝脏脂肪含量的变化：

• 第24周，与安慰剂组相比，Retatrutide所有剂量组的相对肝脏脂肪含量降低幅度更大（P<0.001）。具体数据为：1 mg组下降了42.9%，4 mg组下降了57.0%，8 mg组下降了81.4%，12 mg组下降了82.4%，而安慰剂组增加了0.3%。

• 治疗24周，最低剂量（1mg）组分别有71%、43%和22%患者的肝脏脂肪含量至少下降了30%、50%和70%，最高剂量（12mg）剂量组分别有100%、100%和80%患者的肝脏脂肪含量至少下降了30%、50%和70%。

• 第48周，Retatrutide治疗组的肝脏脂肪含量持续减少，与安慰剂组相比，1 mg、4 mg、8 mg和12 mg剂量组的相对肝脏脂肪变化分别为-51.3%、-59.0%、-81.7%和-86.0%。

• 治疗48周，最低剂量（1mg）组分别有82%、65%和48%患者的肝脏脂肪含量至少下降了30%、50%和70%，最高剂量（12mg）剂量组分别有100%、100%和93%患者的肝脏脂肪含量至少下降了30%、50%和70%。

• 治疗24周，各剂量组肝脏脂肪含量<5%的患者比例分别为27%、52%、79%和86%；治疗48周，1mg、8mg和12mg剂量组这一比例均有所上升，分别为57%、89%和93%，而4mg剂量组这一比例下降至29%。

🔷  体重和腰围的变化：

• Retatrutide治疗导致所有剂量组在24周和48周时体重显著减少，与安慰剂组相比，体重百分比变化显著。
• 腰围也因Retatrutide治疗而减少，24周时，1 mg剂量组至12 mg剂量组的腰围百分比变化范围从-4.0%至-11.2%，而安慰剂组为-1.5%。

🔷  腹部脂肪组织（VAT）的变化：

🔷  生物标志物的变化：

• 代谢生物标志物：Retatrutide治疗改善了多个胰岛素抵抗标志物，包括空腹血清胰岛素浓度、血清C-肽浓度和胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）。

• 其他生物标志物：包括脂联素、瘦素、游离脂肪酸、β-羟丁酸和FGF21等与脂质储存和代谢相关的生物标志物在Retatrutide治疗后也发生了显著变化。

🔷  与MASH和纤维化相关的生物标志物：

🔷  安全性：

图1. 肝脏脂肪的变化

编者按：

临床意义和科研启示：

本研究揭示了Retatrutide这一新型三重激素受体激动剂对代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者肝脏脂肪含量的显著降低效果。通过24周和48周的治疗，Retatrutide在不同剂量下均显示出对肝脏脂肪含量的显著减少作用，且随着剂量的增加，疗效更为显著，这表明Retatrutide可能通过调节肝脏代谢和脂肪积累来改善MASLD的病理状态。

此外，Retatrutide治疗还伴随着体重、腰围和腹内脂肪组织的显著减少，以及胰岛素敏感性的提高和血脂代谢的改善，这些综合效应可能有助于改善MASLD患者的整体代谢健康状况。

研究结果为MASLD的临床治疗提供了新的治疗策略，有望为这一日益严重的公共健康问题提供更为有效的解决方案。同时，Retatrutide的安全性和耐受性也在研究中得到了验证，为临床应用奠定了基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-024-03018-2

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作者：Amber Wang；助理：ChatGPT

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美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。

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