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世界卫生组织关于耐药结核病治疗的关键性修订的快速通告
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世界卫生组织关于耐药结核病治疗的关键性修订的快速通告
背景
结核病不仅仍是全球公国卫生安全的重大威胁，还是最致命的传染病之一。2022年，全球约1060万发病病例，130万死亡病例，约41万人罹患耐多药和利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）。尽管所有这些患者都应该接受含二线抗结核药物方案的治疗，全球只有不到18万MDR/RR-TB患者被各国报告纳入治疗。近年来，在结核诊断和药物研发方面取得了重大的进展，让全球多个国家的MDR/RR-TB患者实现了早发现、早治疗和较高的治疗成功率。在过去的十年中，对于抗结核新药及其新方案的研究为数个新方案的问世奠定了理论基础。这些研究产出的证据为世卫组织（WHO）修定其指南建议提供了坚实的循证基础。同时，这些指南建议也逐渐被各国采纳。启用像贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺以及德拉马尼这样新型和老药新用抗结核药物，以及将抗结核注射剂逐渐淘汰的趋势，让MDR/RR-TB患者的治疗体验及其治疗成功率得到了重大的改善。2022年，那些在头一年开启抗结核治疗的全球MDR/RR-TB患者中，治疗成功率达到63%，较2012年的50%显著改善。最新的结核病以及耐药结核病（包括MDR/RR-TB以及pre-XDR-TB）治疗循证指南于2022年5月由WHO发布（即“WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 4: treatment: drug-susceptible tuberculosis treatment”）。同年8月和12月，WHO相继发布了“WHO consolidated guidelines on tuberculosis: module 4: treatment: tuberculosis care and support”和“WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment - drug-resistant tuberculosis treatment”两部指南文件。这些指南文件的制定和修订都严格遵循了GRADE证据评价流程及其标准。患者能及时获得这些最为安全、有效的化疗药物和方案是改善治疗转归、降低毒副反应、改善服药耐受、改善生存生活质量、防止发生和获得额外的耐药的关键保障。近年来，多个新型抗结核药物及其构成的短程方案（4-或6-个月）问世，并被WHO推荐用于治疗敏感和耐药结核病。目前，尽管在纳入条件上还有一些制约，BPaLM作为一种新型有效的方案被WHO推荐治疗那些对方案中其他氟喹诺酮类耐药或不耐药的MDR/RR-TB患者。而那些对氟喹诺酮类和至少一种A组药物耐药的患者（XDR-TB），则必须接受一种长程（≥18个月）方案治疗，尽管这类方案疗效和服药可耐受性都较差。在过去几年间，研究人员一直在对治疗MDR/RR-TB的不同药物组合和疗程进行验证，且这些方案都尚未得到WHO指南制定小组（GDG）的评价。这些方案包括一种6个月的基于BPaL的同左氧氟沙星（LFX）或氯法齐明（CFZ）或两种药物一块联用的方案（即在南非开展的BEATTuberculosis临床试验，NCT04062201）以及一系列用于治疗那些对氟喹诺酮类敏感的MDR/RR-TB患者的9个月方案（即由MSF开展的endTB临床试验，NCT02754765）。上述两个临床试验产出的证据已经同WHO分享，并于2024年6月24-27日间召开了相关的GDG会议来对这些治疗MDR/RR-TB以及pre-XDR-TB的新证据进行综述评价，以保证这些最新的方案能让符合适应症的患者获益。本GDG启用了GRADEpro“证据到决策”框架模版来引导指南的制定。以下几个因素决定了指南建议/推荐的方向和力度（即强烈推荐或有条件推荐），包括估算疗效（“证据的质量”）、值以及偏好的确定性，预期理想以及不理想效果有多大的影响？这些方案利弊平衡的确定性以及方案的可接受性和可行性。GDG就哪个人群需要哪种方案治疗及其入组条件给出了建议。同时在条件运行的情况下，就方案如何实施推广给出了意见。所有GDG决策都是经过对建议/推荐进行讨论达成共识做出。
关键的修订
6个月方案
目前BEAT-Tuberculosis临床试验产出的关于启用一个新的6个月贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺（600 mg），左氧氟沙星以及氯法齐明（BDLLfxC方案）的最终结果已经被用于评价“这一新方案在治疗MDR/RR-TB或pre-XDR-TB时是否比目前WHO推荐的方案更加安全有效？这个问题。该临床试验在参考受试者的氟喹诺酮类药敏（DST）结果后决定方案是纳入左氧氟沙星还是氯法齐明。如果受试者在确诊RR-TB的时无法确定FQ是否耐药，应该立即启用BDLLfxC方案治疗（只要没有FQ药敏结果，就应该将Lfx和Cfz保留在方案中）。如果疗程期间显示受试者FQ敏感就应该将Cfz拿掉，继续BDLLfx方案治疗；而那些FQ耐药的受试者则将Lfx拿掉，继续BDLC方案治疗。在该临床试验期间，各研究方案都同目前推荐的全口服含BDQ方案（绝大多数对照组受试者接受了9个月的含Lzd方案治疗）进行对照。该临床试验的数据集包含来自重症结核病患者、HIV感染人群（双感患者）、儿童、未成年人以及少数妊娠期女性的数据。证据概况详见表1。
GDG认为该6个月方案可以取代此前推荐的9个月或长程（≥18个月）方案，在规划条件下在此前没有暴露过这些药物（定义为＞1个月的服药）的患者中治疗MDR/RR-TB。在BEAT-Tuberculosis临床试验中，同对照组方案比较，BDLLfxC方案显示了良好的有效性和安全性。
GDG就以下建议达成了共识：WHO建议启用一种6个月BDQ/DLM/LZD（600mg）/LFX/CFZ（BDLLfxC）方案治疗FQ类耐药或敏感的MDR/RR-TB患者（有条件的推荐，证据信度非常低）。该6个月方案展现了很高的治疗成功率。同时，该方案的构成药物已经被推荐在所有患者人群中广泛使用。该临床试验的证据指出该方案在符合适应症的MDR/RR-TB以及pre-XDR-TB患者（不考虑他们HIV感染状况）中可能是安全、有效的。鉴于试验对象包括儿童、未成年人、妊娠期以及哺乳期女性，说明这一方案在这些人群中使用的可能性。所以，该临床试验提供的证据将支持这一新方案被推荐在规划条件下治疗多个不同患者人群中。
9个月方案来自endTB临床试验的最终结果，即评价五种不同9个月方案治疗MDR/RR-TB的有效性、安全性结果，目前已经被用于评价“这些用于治疗那些对FQ类敏感且没有二线药暴露史（定义为＞1个月服药）的MDR/RR-TB患者的由BDQ/LFX或MFX/LZD/CFZ/DLM/PZA构成的不同的全口服药物组合（BLMZ/BLLfxCZ/BDLLfxZ/DCLLfxZ以及DCMZ）是否比目前WHO推荐的长程（≥18个月）方案更安全、有效？”。在endTB临床试验中，每个试验方案都被拿来同目前推荐的长程（≥18个月）全口服含BDQ方案进行比较。数据集覆盖人群包括重症结核病患者、PLHIV、未成年人以及少数妊娠期女性。同时，endTB临床试验提供的这些证据将支持推荐这些方案在规划条件下在像儿童、未成年人、妊娠期以及哺乳期女性这样的人群中治疗MDR/RR-TB。证据概况详见表2-4。
GDG认为对于符合适应症的确认对FQs敏感的MDR/RR-TB患者，三种9个月全口服方案（即BLMZ、BLLfxCZ以及BDLLfxZ）可能是安全有效的，并可以取代疗程≥18个月的长程方案。GDG开展的相关综述结果不支持启用DCLLfxZ以及DCMZ方案，因为它们都同较高的治疗失败、复发以及发生获得耐药的比例有关。
GDG就以下建议达成了共识：WHO推荐使用三种9个月全口服方案（即BLMZ、BLLfxCZ以及BDLLfxZ）取代目前推荐的长程（≥18个月）方案治疗那些已经排除FQs耐药的MDRF/RR-TB患者。就这三个方案的优先顺序而言，BLMZ＞BLLfxCZ＞BDLLfxZ（有条件推荐，证据信度非常低）。
总结所有MDR/RR-TB患者，包括那些对FQs耐药的患者，都有在规划条件下从有效的或短程或长程全口服方案获益的需求。2022年修订的DR-TB治疗指南加入了一种新的6个月BPaLM方案，并将其作为一线核心方案优先推荐给符合适应症的患者。而新的BDLLfxC方案可以将6个月短程方案扩展到像儿童、未成年人以及妊娠期女性这些不能从目前推荐的BPaLM方案获益的人群（由于普托马尼缺失关键的用药安全性和剂量数据）。尽管GDG强烈建议对所有患者在疗前开展FQs DST，但无从获取DST不应该延迟对pre-XDR-TB患者也有效的药物方案的启动。
6个月的BPaL（600mg）M方案可以在规划条件下取代9个月或长程（≥18个月）方案，治疗此前没有暴露于贝达喹啉、普托马尼以及利奈唑胺（定义为＞1个月服药）的MDR/RR-TB患者（≥14周岁）。如果有证据显示患者对FQs耐药（即pre-XDR-TB患者），则可以将莫西沙星拿掉，启用BPaL方案治疗。 6个月BDL（600mg）LfxC方案可以在规划条件下取代9个月或长程（≥18个月）方案，治疗所有此前没有暴露于贝达喹啉、普托马尼以及利奈唑胺（定义为＞1个月服药）的MDR/RR-TB患者。参考FQs DST结果（FQs耐药与否），该方案可以拿掉左氧氟沙星或氯法齐明。如果患者在确诊RR-TB的时无法确定FQ是否耐药，应该立即启用BDLLfxC方案治疗（只要没有FQ药敏结果，就应该将Lfx和Cfz保留在方案中）。如果患者FQ敏感就应该将Cfz拿掉，继续BDLLfx方案治疗；而那些FQ耐药的呼喊着则将Lfx拿掉，继续BDLC方案治疗。现有证据涵盖了儿童、未成年人、妊娠期以及哺乳期女性，说明该方案在这些患者人群中开展治疗的可能性。 比起目前推荐的长程（≥18个月）方案，应该优先考虑启用经优化的9个月全口服方案（BLMZ、BLLfxCZ以及BDLLfxZ）治疗那些FQs耐药被排除的，此前没有暴露于贝达喹啉、普托马尼以及利奈唑胺（定义为＞1个月服药）的MDR/RR-TB患者。三个方案的优先顺序是：BLMZ＞BLLfxCZ＞BDLLfxZ。在决策患者是否纳入这些方案时，需要对患者开展快速DST或FQs耐药排除检测。 比起长程（≥18个月）方案，应该优先考虑启用9个月全口服含BDQ方案治疗那些此前没有暴露于二线治疗方案（包括贝达喹啉），没有发生FQs耐药，没有广泛肺部病灶或重症肺外结核的成人和儿童MDR/RR-TB患者。在这些方案中，2个月利奈唑胺（600mg）替代4个月乙硫异烟胺。在决策患者是否纳入这些方案时，需要对患者开展快速DST或FQs耐药排除检测。 那些耐药谱过于广泛DR-TB（如XDR-TB）的或不符合方案纳入条件或短程方案治疗失败的患者，将从遵照WHO指南抗结核药物分类制定的个体化的长程（≥18个月）方案中获益。 为患者提供对症合适的化疗方案进行决策不仅应该考虑临床判断、患者的好恶，还应该考虑患者的DST结果、治疗史、发生毒副反应的风险以及患病的严重程度以及病灶的位置。 所有的抗结核化疗都应该遵循WHO推荐的相关标准，包括以患者为中心的关怀和支持，只要条件允许就应该执行严格的知情同意制度，良好的临床操作（GCP）原则，主动的用药安全性监测和管理以及对患者及其耐药情况开展常规的监测以评价方案的疗效。
https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/378472/B09123-eng.pdf?sequence=1
结核帮编译组：陈梓（创新联盟）