机化性肺炎的病理学解读
机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)是一类以远端气道(细支气管、肺泡管、肺泡)内存在机化结节为主要改变的肺部疾病的统称[1]。只要机化结节明确，病理学上即可诊断为OP。机化结节由成纤维细胞和富于黏多糖的间质组成，边界清楚、圆滑，形似息肉样，苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)染色切片中，间质呈浅蓝色、质地疏松，其内可见胞浆丰富的梭形细胞；机化结节最常见于肺泡腔内，也可延伸入肺泡管、细支气管，引起闭塞性细支气管炎(图1)。与机化结节形态类似的病变亦可见于纤维化的肺泡间隔边缘，位于肺泡上皮下方，此为成纤维细胞灶，是普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)的特点，切勿与机化结节相混淆。
一、OP病理生理过程
基于对动物模型和人类急性呼吸窘迫综合征死亡患者尸体解剖的研究，目前对OP病理生理过程的认识大致如下：肺泡上皮细胞和肺泡间隔内毛细血管内皮细胞损伤，富含凝血因子的血浆蛋白渗漏到肺泡腔内，启动血管外凝血机制，纤维蛋白原凝结成纤维素，沉积于肺泡腔内；肺泡腔内纤维素的转归取决于促凝和溶解两方面作用的力量对比，当促凝强于溶解时，纤维素在肺泡腔内不断沉积，持续存在的纤维素及其降解产物激活成纤维细胞和炎细胞，随着成纤维细胞的迁入和增生，纤维素沉积物最终被机化结节取代，肺组织呈现出OP的组织形态改变[2,3]。由此可见，OP是肺组织损伤修复的一种特殊形式，病理学诊断OP不具有任何病因学意义。
二、OP的病因学分类
有明确病因的OP称为继发性OP，没有明确病因的OP则称为隐源性OP(cryptogenic organizing pneumonia，COP)。临床医师看到OP的病理诊断时，需要与病理、影像医师一起讨论，尽量寻找病因，做出疾病的诊断。
三、COP的病理学诊断标准
也就是说，只有上述纳入和排除标准都同时满足的情况下，才能考虑COP，否则都应归为继发性OP[5]。
四、继发性OP的病理学诊断依据
在临床工作中，完全符合COP病理学诊断标准的病例非常少见，绝大部分病例都属于继发性OP。继发性OP又分为两大类：一是与其他诊断明确的疾病伴随出现，比如肿瘤、结核等，这种情况下导致OP的原因明确，诊断和治疗都不会带来任何困惑；另一类则是临床表现不典型，组织形态学缺乏特异性的表现，探寻OP背后的原因则是非常有挑战性的任务[6]。病理医师在做出继发性OP的诊断后，还需进一步仔细观察背景中的其他细微改变，从中分析、总结出病变的主线，结合临床和影像的信息，推测出可能的病因。
通常情况下，大量中性粒细胞浸润、脓肿形成，是提示细菌和真菌感染的形态学线索[7]。无论是细菌还是真菌感染，因病原体的种类、数量和机体的免疫功能不同，均可呈现出坏死或非坏死性肉芽肿、淋巴细胞性间质性肺炎、纤维素性渗出性肺炎等多种组织形态学改变，这些改变均不具有特异性，找到致病性病原菌是唯一确诊的依据。大多数细菌在常规HE染色切片中均难以发现，需要借助特殊染色方法方能显示，最常用的方法为抗酸染色和革兰氏染色；另外，细菌体积小，显微镜下寻找着色的阳性菌难度较大。因此，组织病理上细菌的检出率较低，细菌感染的确诊传统上主要还是依赖细菌培养[8]。与细菌相比，真菌的体积更大，大多能在组织切片中发现，有的在HE染色切片中就能识别，因此真菌感染在组织病理检查中的确诊率明显高于细菌[9]。病毒感染的组织形态学主要包括淋巴细胞性间质性炎症、弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)和坏死性支气管/细支气管炎。当OP发生于上述组织形态背景中，提示病毒感染的可能性大。虽然病毒体积微小，在光学显微镜下无法发现，但有些病毒，如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒和腺病毒等在人体细胞内增生的过程中能产生特殊的核蛋白和病毒颗粒，这些物质在Ⅱ型肺泡上皮细胞内聚集形成病毒包涵体，可在显微镜下看到，是确诊病毒感染的组织形态学依据[10]。近年来随着分子病理学的发展，将PCR和宏基因组测序用于病原体的检测，无论是细菌、真菌还是病毒，均显示出了可喜的临床应用前景。
肺泡腔内大量淋巴细胞浸润，泡沫细胞聚集，是阻塞性肺炎最常见的组织形态表现(图3)，当观察到OP发生在阻塞性肺炎的背景中，需高度警惕是否有肿瘤、自身免疫性疾病等导致气道狭窄的病因[11,12]。
自身免疫性疾病在肺的表现多种多样，常见的有UIP、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstial pneumonia，NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)、非特异性肺纤维化以及OP，因此，当OP出现在弥漫性肺纤维化的背景中，尤其是纤维化的形式多样，难以归入某一种特定类型，同时伴有间质弥漫性淋巴细胞浸润、淋巴滤泡形成等淋巴组织增生性改变时，需考虑自身免疫性疾病的可能性[13]。
药物毒性引起的肺损伤，常表现为肺水肿和急、慢性肺出血及DAD、嗜酸细胞性肺炎、NSIP、LIP、OP，因此，当OP与上述改变同时出现时，需警惕药物相关性继发性OP(图4)[14]。
毒气吸入导致的肺损伤，早期表现为细支气管黏膜坏死、急性炎细胞浸润，伴肺水肿或DAD，后期则出现细支气管腔内机化结节。因此，当OP的机化结节主要位于细支气管而非肺泡腔内时，则要努力寻找毒气吸入等导致小气道损伤的病因[15]。
肉芽肿可见于感染、自身免疫性疾病、吸入性肺炎和过敏性肺泡炎等多种疾病，当OP合并肉芽肿时，病因的鉴别需要结合肉芽肿的形态、分布、有无坏死或异物、病原体检测结果，是否合并血管炎、淋巴组织增生等多种因素综合分析。从肉芽肿本身的特点来说，通常情况下，结节病、过敏性肺泡炎和吸入性肺炎的肉芽肿是非坏死性的；边界清楚、形成良好伴胶原化的肉芽肿是结节病的特点，由数个上皮样组织细胞和多核巨细胞聚集形成不成熟的肉芽肿提示过敏性肺炎可能性大，肉芽肿主要由吞噬异物的多核巨细胞组成则是吸入性肺炎的有力证据。坏死性肉芽肿最常见于结核和肉芽肿性多血管炎，前者的坏死呈干酪样嗜酸性，后者呈化脓性嗜碱性。从肉芽肿的分布来看，结节病的肉芽肿沿肺膜、小叶间隔、支气管-血管束分布；过敏性肺泡炎的肉芽肿则多分布在细支气管周围的间质内；结核肉芽肿在肺内随机分布。从伴随表现来看，肉芽肿性多血管炎同时必须见到坏死性血管炎；过敏性肺泡炎需同时合并以细支气管为中心的淋巴细胞性间质性肺炎[16]。
OP作为肺组织损伤修复的一种特殊形式，特征性的表现为远端气道内存在机化结节，易于诊断，困难的是探寻其背后隐藏的病因。在此过程中，首选是区分COP和继发性OP。COP的诊断必须建立在严格遵循病理诊断标准和充分的多学科讨论的基础上。继发性OP的病因探究是非常具有挑战性的任务，病理医师需仔细观察与OP伴发的各种病理学改变的特点，对其进行分析、归纳、总结，在此基础上，与临床医师充分讨论，最终寻找出能对形态学改变做出合理解释的病因。
引用: 熊焰. 机化性肺炎的病理学解读 [J] . 中国综合临床, 2021, 37(5) : 391-394.