心脏黏液瘤相关卒中
心脏黏液瘤相关卒中
心脏黏液瘤是最常见的心脏肿瘤，占全部心脏良性肿瘤的50%~85%［1, 2］。由于心脏肿瘤的整体发病率较低，经尸检发现在全部肿瘤中仅占0.02%［3］，因而心脏黏液瘤属于少见病，其年发病率为（0.5~1）/100万人。栓塞事件是心脏黏液瘤最常见且危害严重的并发症（20%~45%）［4］，其中脑栓塞占全部栓塞事件的50%，是心源性卒中的重要病因［5］。目前针对心脏黏液瘤相关卒中的临床特点、危险因素、手术时机选择、药物治疗、近期和远期并发症等诸多问题尚存在争议，本文就这些问题的研究现状做一综述。
书籍广告
一、概述
心脏黏液瘤发病年龄主要在40~70岁，左心房黏液瘤以女性多见，男女患者比例为1∶（2~3）［6, 7］；右心房黏液瘤则多发生于男性，男女患者比例为1∶0.75［8］。现有研究估计75%的心脏黏液瘤见于左心房，位于二尖瓣环或房间隔的卵圆窝边缘［9］；其余20%和5%则分别见于右心房、心室或瓣膜［1，10］。尽管心脏黏液瘤属于良性肿瘤，但在散发病例中仍有1%~3%的复发率，家族遗传性病例中的复发率则高达20%，究其原因可能与手术切除不完全、手术过程中肿瘤细胞的脱落播散及手术之前发生的栓塞事件等因素有关［1］。
心脏黏液瘤的确切病因迄今未明，遗传和免疫组织化学研究证实其系一种源自内皮下多能间充质心脏细胞的良性肿瘤，可分化为神经细胞和内皮细胞。90%的黏液瘤为散发性，少数为家族遗传性，如呈常染色体显性遗传的卡尼复合征（Carney complex）［11］。黏液瘤富含蛋白多糖的黏液样基质，生长缓慢，质地柔软，有与心腔相连的蒂或基底部，长度从几毫米到十几厘米，平均5~6 cm，重量不等（15~180 g），形态多样，表面光滑或因表面有绒毛而易碎。
心脏黏液瘤可引起全身多种病理生理改变，临床表现复杂多样，当在心腔内生长时，常对心脏造成梗阻性压迫，导致瓣膜狭窄或反流，引起心力衰竭，主要表现为胸闷、呼吸困难、心悸、水肿等［1，12］；当肿瘤组织或其表面的血栓脱落播散转移时，则发生系统性栓塞，包括卒中、心肌梗死、肺栓塞、肢体及内脏动脉栓塞［13, 14］。此外，心脏黏液瘤可引起溶血性贫血、白细胞增多症、红细胞增多症，还可促使机体产生白细胞介素（IL）-6，C-反应蛋白和免疫球蛋白升高，红细胞沉降率增快［15］，导致发热、不适、厌食、体重减轻等全身症状［16］。目前研究报道，有34种蛋白质参与了心脏黏液瘤的发生、发展、增殖、浸润和致病［1］，如血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、S100、钙结合蛋白2（CALBP-2）、凝血酶调节蛋白（THRP）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、成纤维生长因子受体2（FGFR2）、转录因子9（TRF9）、跨膜受体蛋白1（TRP1）。胚胎成纤维细胞蛋白（EFP）和黑色素瘤抑制活性蛋白（MIAP）等。
二、心脏黏液瘤相关卒中
（一）危险因素
栓塞事件是心脏黏液瘤最常见的并发症（20%~45%）［17］，其中脑栓塞占全部栓塞事件的50%，多表现为急性卒中［13］。针对心脏黏液瘤相关栓塞事件的危险因素，既往研究结论不一［18, 19, 20, 21］，部分研究认为女性、肿瘤体积小、表面不规则、不常见部位、左房内径增大等可能是发生栓塞事件的危险因素，而另一些研究则报道上述因素对栓塞事件无影响，甚至作用相反，Wen等［22］认为栓塞与肿瘤的活动性和形态学、而非肿瘤大小相关。在一项荟萃分析中，Liu等［23］纳入了12项研究中的1 814例患者，结果显示心功能［纽约心脏病协会（NYHA）］分级 Ⅰ/Ⅱ、高血压、肿瘤表面不规则、不常见部位、窄基底、血纤维蛋白原水平增高均为发生栓塞的危险因素，故建议有以上危险因素者需尽早手术，以防止栓塞事件的发生。综合既往研究，肿瘤的活动度及形态学［10，22，24, 25］与心脏黏液瘤相关卒中的关系，各个研究基本能够达成共识，但是关于肿瘤大小［20, 21，24］对心脏黏液瘤相关卒中发生的影响，各个研究之间分歧较大，仍需深入研究。
（二）临床特点
心源性卒中占全部缺血性卒中的20%~30%［26］，且有发病年龄早，易复发的特点［27］。心源性卒中由多种病因所致，包括心房颤动（AF）、心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、心脏黏液瘤等［28］。其中心脏黏液瘤虽然相对少见（<0.5%），但仍是重要的栓子来源，尤其是青年卒中［29］。心脏黏液瘤相关卒中以女性多见，男女比例在1∶（1.2~2），年龄为40~50岁［30］。
Yuan和Humuruola［17］对心脏黏液瘤相关卒中做了系统综述，共纳入83项研究中的133例心脏黏液瘤相关卒中患者，结果发现在有首发症状报道的108例患者中，以中枢神经系统（CNS）并发症为首发症状者占89.8%（97例），主要表现为偏瘫、失语、意识障碍、构音障碍、共济失调等症状；表现为其他首发症状的患者中全身系统症状者占2.8%（3例），神经系统症状合并全身系统性症状者占2.8%（3例），神经系统合并心脏梗阻症状者占2.8%（3例），单纯心脏梗阻者占0.9%（1例），上述3种症状并存则占0.9%（1例）。全部患者中98.1%呈急性病程，1.9%则为慢性病程，其中卒中患者多急性起病，而心脏黏液瘤性脑动脉瘤或脑转移瘤则多慢性起病。虽然大部分患者为急性起病，但从发病到就医的时间为（1 413.1±3 581.6）h，其中有56.7%的患者在24 h内就医，其余就诊时间在症状出现后3 d到2年不等。
心脏黏液瘤相关卒中患者多为缺血性卒中，少数为脑栓塞后出血转化［31］。此外，脱落分离的肿瘤成分积聚于脑小动脉内，浸润并破坏血管壁，形成动脉瘤，进而造成脑出血［32］。心脏黏液瘤常累及单支血管，以大脑中动脉最为常见，可引起多发性梗死，我国一项单中心研究（n=23）中发现82.6%（19例）累及大脑中动脉，73.9%（17例）为多灶性梗死［24］。Singh等［33］报道在113例伴神经系统病变的心脏黏液瘤患者中，83%（94例）表现为脑梗死，41%（19例）为多灶性梗死。与之一致，在前述Yuan和Humuruola［17］的系统综述中亦发现，心脏黏液瘤相关卒中最常累及单侧大脑中动脉，两侧无明显差别，但多发病变较孤立病变更为多见，最常累及基底节、小脑、顶叶、颞叶。
（三）诊断
心脏黏液瘤相关卒中的诊断除了依据临床特点外，影像学和实验室检查必不可少，但确诊仍需要组织病理检查。
1.头颅检查：卒中的诊断以头颅CT和MRI为主，但头颅CT在卒中早期诊断的假阴性率较高，头颅MRI的准确率则明显高于CT，可明显降低漏诊及误诊率［17］。因此，如遇疑诊心脏黏液瘤相关卒中的患者时，应尽早进行头颅MRI检查，尤其在急性起病的超早期，可为后续处理提供依据，争取时间。由于心脏黏液瘤可在颅内播散，形成颅内动脉瘤或颅内黏液瘤，因此在心脏黏液瘤切除手术前，需完善头颅MRI和血管检查，必要时行脑血管造影检查，谨慎处理颅内病变，充分做好术前准备，以防止心脏手术中及术后脑出血的发生。
2.心脏检查：心脏黏液瘤的首选诊断手段是超声心动图，可描述心房肿块的大小、位置、附着情况和活动性，以及肿瘤对循环的阻碍程度，以评估栓塞发生的可能性。经食管超声心动图在分析房性肿块性质方面优于经胸超声心动图，但是后者相对更简单、易操作（图1A和1B）［34］。心脏MRI也可用于心脏黏液瘤的诊断，心脏MRI不仅可详细显示肿瘤的解剖结构、心包和胸腔积液等改变，亦可通过T1和T2加权像深入了解肿瘤内部血管形成等（图1C和1D）［35, 36］。冠状动脉造影对于评估肿瘤的血液供应至关重要，如果患者需要接受心脏黏液瘤切除手术，冠状动脉造影应作为术前评估的常规之一［37］。
3.实验室检查：血清IL-6水平可用于反映心脏黏液瘤的解剖学特点［38］，在一项黏液瘤特征与IL-6和C-反应蛋白相关性的研究中发现：在肿瘤切除1个月后，上述两项血清学标志物水平均明显下降，其中IL-6与肿瘤最大直径、体积、表面不规则显著相关［39］。约1/3心脏黏液瘤患者出现贫血、红细胞沉降率增快、免疫球蛋白升高，部分患者可有白细胞和血小板升高。
4.心脏黏液瘤诊断要点如下［26］：（1）临床表现为栓塞（脑、四肢、肺、视网膜）、心脏症状（心悸、呼吸困难、晕厥）和全身症状（发热、体重减轻、无力、肌痛、咳嗽、盗汗）；（2）心脏超声检查（经胸超声心动图或经食管超声心动图）或MRI/CT示心腔内黏液瘤；（3）基因检测示部分患者存在蛋白激酶调节亚基1蛋白（PRKAR1A）基因突变；（4）组织病理学检查最终确诊。
（四）治疗
目前心脏黏液瘤相关卒中的治疗方案尚存在争议，特别是在其治疗方法、治疗时机的选择、患者的选择等方面。关于急性期是否溶栓治疗，Dong等［40］认为急性期给予静脉溶栓治疗安全有效，尽管约22.7%患者出现了继发脑出血，但出血量较小，临床症状无恶化，整体上安全，故建议积极给予溶栓治疗。Al-Said等［41］则认为溶栓可能引起黏液瘤脱落所致的梗死，不建议溶栓治疗。Soleimanpour等［42］亦认为，对于在发病3~4.5 h后出现延迟症状的患者，不建议溶栓治疗。Esmaeili等［43］认为虽然青年心脏黏液瘤卒中患者溶栓治疗预后良好，但仍不推荐肿瘤栓塞者接受溶栓治疗，尤其是那些年龄较大、出血相关危险因素较多者［44］。近年国内外相关指南推荐血管内治疗（endovascular therapy，EVT）技术［45, 46］，对于卒中急性期的有效治疗措施，治疗时间窗可以延长到发病24 h内。但对于心脏黏液瘤相关卒中，在美国心脏协会（AHA）早期急性缺血性卒中管理指南（2019年）中仅给予弱推荐（Ⅱb级）［45］，究其原因主要是迄今缺乏对心脏黏液瘤相关卒中的EVT经验，仅有个例报道［47, 48］，在9例心脏黏液瘤相关卒中接受取栓患者的汇总分析（其中1例为后循环栓塞）中［49］，8例预后良好。尽管如此，对于心脏黏液瘤相关卒中的EVT，与其他机制所致卒中在患者选择、疗效、安全性、预后等方面有何差别仍需进一步研究。
心脏黏液瘤治疗的最有效方法是手术切除，但对于合并卒中者，手术时机仍是争议焦点。以往研究发现，延迟手术是栓塞事件复发的独立危险因素［17］，故有部分学者认为在卒中后应立即手术，以减少复发风险［41，44］。与之相反，亦有学者认为，脑栓塞后有较高的出血风险，故建议将黏液瘤切除术延迟到4周以后［50］。Einci等亦建议心脏黏液瘤的开胸手术需要系统性抗凝及体外循环，明显增加了出血风险，故建议延迟手术，并推荐给予抗栓+EVT桥接治疗的方式，在手术前给予抗凝或抗血小板治疗，以降低卒中复发及其他部位栓塞的风险。da Silva和de Freitas［49］认为，严重的、梗死面积较大的伴心脏黏液瘤卒中患者需延缓手术切除，而对于那些轻型、梗死面积小的患者，则考虑尽快手术，而L'ebek-Szatańska等［51］则提出，对于心脏黏液瘤直径<2 cm且栓塞风险较低者，可考虑采取保守治疗措施，抗栓治疗替代手术治疗。近来一项心脏黏液瘤相关脑血管病的研究报道，无论是抗凝［华法林或新型口服抗凝剂（NOACs）］还是抗血小板治疗，均未能减少心脏黏液瘤相关卒中的发生或复发，在既往服用抗栓治疗的心脏黏液瘤患者中，卒中的发病率达46%，在心脏黏液瘤相关卒中的患者中，使用抗栓治疗后，卒中的复发率仍高达23%，因此建议尽量缩短手术等待时间，尽早手术，尤其是那些表现为视网膜动脉缺血或短暂性脑缺血发作（TIA）者可考虑即刻手术，对于脑梗死患者，则需要多学科会诊、个体化方案，充分评估手术的风险与获益［36］。
（五）预后
在以往报道中，多数心脏黏液瘤患者接受了手术切除，安全性较高，总体手术相关病死率为0.7%~3.5%［6，52］，10年再手术率<5%。术后并发症包括栓塞、肺部感染、胸腔积液、深静脉血栓形成、心律失常、心肌梗死、心力衰竭等，但总体发生比例不高（7.5%）［24］，大部分预后良好。在远期并发症中，国内Jiang等［52］对403例心脏黏液瘤患者术后随访了4.5年，AF的发生率高达11.9%（48/403），心脏黏液瘤复发率为1.5%（6/403），与散发性黏液瘤的报道结果（1%~3%）类似，但在家族遗传性病例中，心脏黏液瘤的复发率可高达20%。心脏黏液瘤复发的确切机制尚未明确，一方面可能与手术切除不完全或围手术期间黏液瘤组织的播散有关；另一方面，亦可能与多室分布、早期远处转移、不典型起源部位和家族史有关。心脏黏液瘤复发常发生于术后4年内，但也有患者在10余年后复发［53］。此外，亦有远期心脏黏液瘤组织播散，侵袭、破坏血管壁，导致颅内动脉瘤和海绵状血管瘤的病例报道［54］。
心脏黏液瘤相关卒中通常预后差，在Yuan和Humuruola［17］开展的一项心脏黏液瘤相关卒中（n=133）的研究中，9例患者因病情较重、接受颅骨减压术、血管机械取栓或采取口服抗凝药物治疗，但均未接受心脏黏液瘤切除术，其病死率高达44.4%（4/9），而在接受心脏黏液瘤切除术患者中，病死率仅为2.1%（2/95）。在该研究中，对基线患者进行为期12个月的随访，共随访到72例患者，心脏黏液瘤复发率为6.9%（5/72），病死率为15.3%（11/72）。其卒中复发体现在发现心脏黏液瘤复发之后再发卒中［36］；或是在再发卒中后，发现系心脏黏液瘤复发所致［53］。国内Zhang等［24］连续收集了13年间接受心脏黏液瘤切除手术的患者（n=160），其中有23例心脏黏液瘤相关卒中，对所有患者随访了10年，发现总体生存率高达87.9%，且在卒中组（80%）与非卒中组（88.9%）中无明显差别，由此可见对于那些病情较轻，能够接受黏液瘤切除手术的卒中患者，远期生存率相对更高。
心脏黏液瘤相关卒中患者在手术切除后如何治疗，迄今尚无指南或共识推荐，一般给予半年的抗栓治疗，大多给予抗血小板治疗，合并AF或静脉血栓患者，可给予华法林或NOACs治疗，之后视患者的具体情况而定［36］。
综上，心脏黏液瘤相关卒中是心脏黏液瘤最常见、最重要的栓塞并发症，虽然发生率较低，但致死、致残率却较高，是造成青年卒中的重要病因，尽管在急性期溶栓治疗、EVT、抗栓药物使用、手术切除时机等方面仍有较多争议，但目前倾向于应尽早手术切除，将抗栓治疗桥接至手术的间隔尽可能缩短，以提高患者的预后，对此需要今后开展大样本研究予以明确。
引用：乔曼丽, 马琳, 刘广志. 心脏黏液瘤相关卒中的研究进展[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(41): 3310-3314.