成人体外膜氧合辅助治疗对常用抗感染药物药动学影响
体外膜氧合（ECMO）是通过血管或心腔插管将体内血液引出经膜氧合后再通过血泵输回体内，是一种重要的体外生命支持形式，主要包括静脉-静脉 ECMO（VV-ECMO） 和静脉-动脉ECMO（VA-ECMO）两种形式。据体外生命支持组织（ELSO）统计，截至 2019 年全球已有超过 463 个ECMO 中心，共有 15 875 例接受 ECMO 患者。
抗菌药物的使用在接受 ECMO 患者中极为常见，而 ECMO 回路可能会通过吸附药物、改变表观分布容积（V d ）和药物清除率（CL）等，影响药物的分布和代谢。有效的抗感染药物浓度是抗感染治疗成功的重要决定因素，因此在 ECMO 治疗中抗感染药物剂量一直是临床关注的焦点。本综述阐述 ECMO 支持对常用抗感染药物的药动学影响，为 ECMO 使用中有效抗感染治疗提供参考。
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1 抗细菌药物
1.1 β 内酰胺类
青霉素和头孢菌素类抗生素主要通过干扰细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，其分子量小（一般＜700 Da），亲水性强，作为繁殖期杀菌剂目前在临床中应用广泛，可用于治疗绝大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的感染。青霉素的蛋白结合率＞50%，但是大部分 β 内酰胺类药物的蛋白结合率＜30%，如哌拉西林和头孢他啶的蛋白结合率约 10%～20%。在 ECMO 治疗中，目前研究较多的 β 内酰胺类抗生素主要包括头孢曲松、哌拉西林和头孢他啶。
头孢曲松是小分子量亲水性抗生素，蛋白结合率高，约 95%。体外 ECMO 回路研究头孢曲松等药物的回收率显示，ECMO 环路循环 24 h 后药物回收率约 80%，ECMO 循环 48 h 内保持稳定。在动物模型中比较了健康羊（HS）、接受ECMO 治疗健康羊（E24H）和烟雾吸入诱导急性呼吸窘迫综合征（ARDS）并接受 ECMO 治疗羊（SE24H）头孢曲松的代谢，结果显示药时曲线下面积（AUC）、V d 和 CL 在 HS 和 E24H 中存在显著差异，E24H 的 CL 增加，V d 和 AUC 下降 ；但上述三个参数在 HS 与 SE24H 之间、E24H 与 SE24H之间均无显著差异。在 2 例分别使用 VV-ECMO和 VA-ECMO 的患者中，结果显示 ECMO 治疗并未显著改变头孢曲松的药动学 / 药效学（PK/PD）参数。
头孢他啶的分子量与头孢曲松相近，也是亲水性抗生素，但其蛋白结合率低，约 5%～22.8%。体外研究显示 ECMO 环路循环 48 h 后头孢他啶的药物回收率约 73%。一项前瞻性队列研究显示，头孢他啶在接受 ECMO 患者中超过亚治疗浓度，这提示在 ECMO 治疗的患者中头孢他啶或无需调整剂量。
哌拉西林同样是小分子量、低蛋白结合率的亲水性药物，蛋白结合率约 17%～22%。体外研究显示 ECMO 循环 48 h 后哌拉西林的回收率约 71%。前瞻性单中心研究发现接受 ECMO 患者中哌拉西林的中位血清浓度显著低于对照组患者（32.3 mg/L 对 52.9 mg/L，P=0.029)，而且接受ECMO 患者中哌拉西林处于亚治疗浓度的比率很高（ECMO 48% 对非 ECMO 13%）。而另一项前瞻性多中心观察性研究显示，ECMO 治疗组和对照组在第一次给药期间以及稳态时，哌拉西林浓度≥64 mg/L 的时间比例差异无统计学意义，而且稳态时的谷浓度在 ECMO 组与对照组患者间也相似。进一步分析发现哌拉西林谷浓度＜64 mg/L与患者肌酐清除率≥40 mL/min 独立相关，而与ECMO 使用不相关。回顾性研究也显示 ECMO 治疗对哌拉西林-他唑巴坦的药动学影响不明显，包括 V d 、半衰期（T 1/2 ）和 CL。
除上述药物外，其他 β 内酰胺类药物在成人ECMO 中的研究很少。有 1 篇病例报道显示苯唑西林在体内的 PK 参数与非 ECMO 患者类似。体外研究显示 ECMO 循环 24～48 h 后的药物回收率分别为 ：头孢吡肟 67%，苯唑西林 46%，阿莫西林 72%，头孢噻肟 21%，头孢唑林 79%。
1.2 大环内酯类
大环内酯类抗生素通过阻断 50S 核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成，主要用于治疗需氧革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌、某些厌氧菌以及军团菌、支原体、衣原体等感染。阿奇霉素分子量小，亲脂性强，蛋白结合率与药物浓度有关（7%～52%）。3 例成人 ECMO 患者的病例研究显示，ECMO 回路对阿奇霉素浓度影响不大。但该研究病例数少，还需更多的体外和体内研究来探索 ECMO 期间阿奇霉素的 PK 变化和给药方案。
1.3 喹诺酮类
喹诺酮类主要以细菌的 DNA 为靶点，因其具有抗菌谱广，杀菌力强，与其他抗菌药物之间无交叉耐药性等特点，被广泛用于临床及畜牧养殖业中。喹诺酮类药物分子量小，蛋白结合率中等（20%～50%），除环丙沙星亲水外，左氧氟沙星和莫西沙星均为亲脂性药物。在 ECMO 治疗中研究较多的喹诺酮类药物主要是环丙沙星。
环丙沙星为第三代喹诺酮类药物，蛋白结合率为 20%～40%。体外研究显示环丙沙星浓度在24 h 基本保持稳定。动物试验结果显示 E24H组环丙沙星的峰浓度（C max ）、谷浓度（C min ）、V d和 CL 均显著高于 HS 组 ；SE24H 组的 C max 、C min 、AUC 和 V d 也显著高于 HS 组。在动物模型和危重症患者中环丙沙星的 PK 参数显示，环丙沙星在 HS、E24H、SE24H 三组动物体内的 CL 分别为0.23、0.23、0.16 L·kg -1 ·h -1 ，V d 分别为 0.66、0.82、1.06 L/kg ；而接受 ECMO 治疗的危重症患者的 CL和 V d 分别为 0.15 L·kg -1 ·h -1 和 0.84 L/kg，与动物模型的 PK 参数相似。这些初步证明环丙沙星在 ECMO 患者中的给药策略应与未接受 ECMO 的危重症患者保持一致。目前尚缺乏其他喹诺酮类药物在 ECMO 期间 PK 变化的研究。
1.4 氨基糖苷类
氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的糖苷类抗生素，作用位点是核糖体的 30S 亚基，属于静止期杀菌剂，包括庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素等，均为强亲水性抗菌药物。庆大霉素的分子量约 1 390 Da，阿米卡星和妥布霉素的分子量均＜600 Da，三种药物的蛋白结合率均＜30%。
目前还未见成人 ECMO 中庆大霉素 PK 的研究。动物实验发现，与 HS 组相比，E24H 体内庆大霉素的 V d 和 CL 更高 。回顾性分析研究发现ECMO 治疗的新生儿体内庆大霉素的 V d 不变或升高，CL 降低，T 1/2 延长。一项 29 例足月新生儿的研究建议对于接受 ECMO 支持的新生儿，庆大霉素的初始剂量为每 18 小时 2.5 mg/kg。最新基于儿童 ECMO 的群体 PK 研究，确定了每 24 小时予 4～5 mg/kg 的剂量作为新生儿和婴儿的经验性给药方案。
比较 46 例成人接受 ECMO 患者与 50 例普通重症监护病房（ICU）患者，结果发现 ECMO 不会显著影响血浆中阿米卡星的 C max 和 C min ，但是采用标准负荷剂量 25 mg/kg 给药时，约有 26% 的ECMO 患者和 34% 的对照组患者 C max 不足（＜60mg/L），另一项 106 例接受 ECMO 患者的前瞻性观察性研究也采用 25 mg/kg 给药，有 39% 的患者 C max ＜60 mg/L。患者体重指数（BMI）＜22kg/m 2 和 24 h 体液正平衡是阿米卡星剂量不足的独立危险因素，对于此类患者推荐将负荷剂量增加至 35 mg/kg ；若液体正平衡且 BMI≥22 kg/m 2 ，推荐将负荷剂量增加至 30 mg/kg，并监测血药浓度。
其他氨基糖苷类药物在 ECMO 中的研究很少，有一篇动物实验报道了妥布霉素在 ECMO 支持中的 PK 变化，主要表现为 V d 升高和 T 1/2 延长，而氧合器膜对妥布霉素的浓度没有影响。
1.5 碳青霉烯类
碳青霉烯类抗生素是一类非典型 β 内酰胺类抗生素，主要包括亚胺培南、美罗培南和厄他培南。
美罗培南分子量小，亲水性强，蛋白结合率低（约 2%）。体外研究显示，美罗培南在体外不稳定，24 h 后对照组回收 42%，而 ECMO 组仅回收 20%。ECMO 中美罗培南的显著丢失与氧合器有关，在不串联氧合器时，24 h 后美罗培南在ECMO 回路中丢失 30%～40%，而串联氧合器后丢失可达 55%～70%。但动物模型却显示，HS与 E24H 在 V d 、CL 和 AUC 上并无显著差异。前瞻性队列研究中发现，ECMO 支持患者美罗培南的 V d 更高，CL 更低，而 CL 的减少似乎可以弥补ECMO 和危重症相关的 V d 的增加，标准剂量的美罗培南（1 g，每 8 小时 1 次）可以达到常规目标浓度＞2 mg/L，但针对更高的目标浓度或肌酐清除率升高的患者，可能需要增加剂量。后续的研究也得出了类似的结论。
亚胺培南为亲水性、低蛋白结合率（20%）的药物。10 例使用亚胺培南的 ECMO 患者（0.5 g，每 6 小时 1 次）平均 V d 、CL 和 T 1/2 分别为（33.38±13.89） L、（9.99±10.47） L/h 和（12.01±29.63） h，可能需要更大剂量（1 g，每 6 小时 1 次）来维持足够的药物浓度，以达到有效抗微生物治疗的 PK/PD 目标。在其随后的研究中，对于病原菌 MIC为 4 mg/L 肾功能正常的患者，亚胺培南 1 g 每 6小时 1 次持续输注可以实现 75%～80%T＞MIC 的目标。在 247 例危重症患者中（其中 48 例接受 ECMO 支持的患者）建立了以肌酐清除率、体重和 ECMO 为固定效应的二室群体 PK 模型，结果显示接受 ECMO 患者亚胺培南血药浓度低于非ECMO 患者，ECMO 患者采用亚胺培南 0.75 g 每6 小时 1 次给药可提高治疗成功率。对于血肌酐清除率≤70 mL/min 的患者可能需要减少剂量，但应警惕药物暴露不足的风险。由于亚胺培南在危重患者的 PK 谱差异较大，应开展治疗药物监测（TDM)，以优化药物方案。
1.6 糖肽类、 唑烷酮类和环脂肽类
糖肽类、 唑烷酮类和环脂肽类抗菌药物是目前治疗甲氧西林耐药葡萄球菌等耐药革兰阳性菌感染的最后防线，达托霉素和利奈唑胺还被推荐用于治疗万古霉素中介 / 耐药金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药肠球菌引起的感染。
万古霉素分子量 1 449 Da，亲水性强，蛋白结合率中等（30%～50%），是治疗甲氧西林耐药葡萄球菌感染的一线用药，也是 ECMO 治疗中研究最多的药物。体外试验表明，万古霉素在体外24～48 h 保持稳定，丢失量在 10% 以内。动物实验显示，与 HS 相比，SE24H 体内万古霉素的 V d 和 CL 更高。动物实验还显示 VA-ECMO并不会降低早期肺动脉中万古霉素的浓度。多项前瞻性研究显示，ECMO 使用对成人万古霉素 PK 的 影 响 很 小。比 较 19 例 VV-ECMO和 6 例非 ECMO 的肺移植患者，万古霉素浓度在两组中区别不大 ；对于 MRSA 引起的感染，在MIC≤0.5 mg/L 时，推荐的万古霉素剂量为 0.4 g每 8 小时 1 次静脉滴注，当 MIC≤1 mg/L 时推荐万古霉素 0.6 g 每 8 小时 1 次静脉滴注。最新的前瞻性研究显示，在病原菌 MIC 为 1 mg/L 的肾功能正常患者中，万古霉素日剂量 3～4 g 可以使AUC/MIC 达标率≥90% 。
替考拉宁和万古霉素的结构相似，作用机制相仿，但替考拉宁的亲脂性强，更易于渗入组织和细胞，蛋白结合率也更高（88%～91%）。通过对 10 例成人 VA-ECMO 患者进行群体 PK 分析和模拟，结果提示 ECMO 支持与较低的中心分布容积有关，而持续肾替代治疗（CRRT）与较高的外周分布容积有关。作者推荐对于未接受 CRRT的 ECMO 患者，轻度至中度感染时最佳负荷剂量（loading dose, LD) 为600 mg，维持剂量（maintaining dose, MD) 为 400 mg，而严重感染时最佳剂量为LD 1 000 mg 和 MD 800 mg ；若 ECMO 患者同时接受 CRRT 治疗，作者则推荐 LD 800 mg 和 MD600 mg 用于轻度至中度感染的患者，LD 1 200 mg和 MD 1 000 mg 用于重度感染的患者。前瞻性的研究在 VA-ECMO 患者中给予替考拉宁 12 mg/kg 每 12 小时 1 次 ×3 次，随后 12 mg/kg 每 24 小时 1 次，并在第五剂前测定替考拉宁谷浓度，11例患者的中位数为 22.01（14.85～44.84）mg/L，其中 90.9%（10/11) 患者的谷浓度＞15 mg/L。
利奈唑胺是小分子量、中等亲水性、低蛋白结合率（约 31%）的抑菌剂。体外试验显示，ECMO 回路循环 24 h 后利奈唑胺的回收率约91% 。早先研究利奈唑胺在 3 例接受 ECMO 患者中的使用，结果显示对 MRSA 的 MIC＞1 mg/L时，标准剂量（600 mg 每 12 小时 1 次）给药不能达到 PK 目标，利奈唑胺 600 mg 每 8 小时 1 次时血药浓度仍不能达标。最近 105 例 ICU 患者（30例ECMO支持的患者）的前瞻性队列研究发现，即使采用高剂量的利唑胺（1 800 mg/d），仍有35% 的 ECMO 患者处于亚治疗浓度，而普通 ICU患者该比例为 15%。
达托霉素分子量 1 621 Da，强亲水性，高蛋白结合率（90%～94%）的环脂肽类杀菌剂。体外试验发现，24 h 后达托霉素没有明显丢失。还需要更多的动物实验和临床研究进一步证实 ECMO对达托霉素代谢的影响。
1.7 替加环素和多黏菌素
替加环素和多黏菌素用于治疗广泛耐药革兰阴性菌感染，但在 ECMO 支持患者中的报道很少。目前仅有 1 篇病例报道提示 ECMO 支持对替加环素的 PK 没有影响[40] 。目前尚无 ECMO 使用对多黏菌素 PK 影响的报道。
2 抗真菌药物
2.1 三唑类
氟康唑和伏立康唑为小分子量的抗真菌药物，其中氟康唑亲水性强，蛋白结合率低（约 11%），伏立康唑亲脂性强，蛋白结合率中等（58%）。
既往研究显示氟康唑在体外 ECMO 环路中回收率很高，24 h 后回收率＞90%。动物实验显示 E24H 的 V d 比 HS 高，但两者的 AUC 和 CL 并没有显著区别。目前还没有成人接受 ECMO 患者氟康唑 PK 的研究。Watt 等[通过前瞻性分析10 例婴儿的 PK 数据显示，ECMO 组患儿中氟康唑的 V d 更大，但 CL 相似。在其随后回顾性分析40 例儿童的 367 份 PK 数据发现，ECMO 组儿童的氟康唑 V d 增加，需要更高的负荷剂量，但维持剂量可以不变。
伏立康唑的体外丢失与氧合器有关，在体外循环 24 h 后，包含氧合器的儿童 ECMO 回路中伏立康唑丢失约 65%，而不包含氧合器的儿童ECMO 回路中伏立康唑丢失约 15%～20%。在成人 ECMO 回路中也有类似发现，包含氧合器的ECMO 回路伏立康唑丢失 44%～51%，而不包含氧合器的 ECMO 回路药物丢失 8%～12%。另外两项体外研究显示伏立康唑的 24 h 回收率在20%～30%。临床病例也提示，ECMO 治疗的患者在接受标准剂量的伏立康唑后不能保证达到药物的治疗浓度，这些患者可能需要更高的剂量和更频繁的药物浓度监测，但在停用 ECMO 后伏立康唑的剂量也需要相应减少。
2.2 棘白菌素类
卡泊芬净是小分子量、亲水性、高蛋白结合率（97%）的棘白菌素类抗真菌药。体外研究显示 ECMO 循环 24 h 后卡泊芬净的平均药物回收率约 56%。动物实验显示 E24H 的卡泊芬净 V d 和CL 显著高于 HS，而 AUC 显著低于 HS。有病例报道显示 ECMO 支持期间卡泊芬净浓度持续低于治疗浓度，但同时也有病例显示 ECMO 期间可以维持足够的卡泊芬净浓度。在肺移植患者中比较了 12 例 ECMO 支持患者和 7 例非 ECMO支持患者的卡泊芬净 PK 参数和药物浓度，结果ECMO 组和非 ECMO 组患者的 PK 参数及药物浓度均无显著差异，但男性患者的药物 V d 更大，患者的 SOFA 评分与 CL 增加有关，而手术时长与药物 CL 增加及 V d 增加都有关。
米卡芬净的分子量和蛋白结合率与卡泊芬净相似，亲水性强。体外研究显示，ECMO 循环 24 h后米卡芬净的回收率仅 26%～43%，但一项包含 12 例成人的 ECMO 体内研究却显示米卡芬净的PK 参数无明显改变。
2.3 多烯类
两性霉素 B 在 ECMO 中的研究很少，目前仅有数篇病例报道，且结论不一。1 例使用两性霉素B 脂质体治疗烟曲霉感染的患者，ECMO 似乎没有改变两性霉素 B 的 PK 。也有病例报道 ECMO显著降低两性霉素 B 脂质体浓度。
3 抗病毒药物
3.1 神经氨酸酶抑制剂
磷酸奥司他韦的活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。奥司他韦分子量小，蛋白结合率中等，但奥司他韦羧酸盐蛋白结合率低（3%）。一项前瞻性观察性研究通过采集磷酸奥司他韦给药后第 1 天和第 5天血标本进行 PK 评估，结果显示接受 ECMO 患者奥司他韦羧酸盐的 CL 更低，V d 更高，且 AUC和 C max 均与患者的血肌酐水平显著相关。ECMO辅助治疗的患者中磷酸奥司他韦 75 mg 每日 2 次给药后全身暴露于奥司他韦羧酸盐的剂量与门诊患者相当，且远远超过最大限度抑制 H1N1 病毒神经氨酸酶活性所需的浓度。因此，ECMO 治疗期间磷酸奥司他韦无需调整剂量，但肾功能不全的患者应相应减少剂量。另一项前瞻性观察性研究分析了 7 例 H1N1 合并 ARDS 接受 VV-ECMO 治疗的危重症患者，其中 3 例患者同时接受了持续性静脉静脉血液透析滤过（CVVHDF）治疗，结果显示接受 ECMO 患者的奥司他韦羧酸盐的 AUC 和 C max 与健康志愿者及非危重患者相当，而同时接受 ECMO和 CVVHDF 的患者奥司他韦羧酸盐的 AUC 和 C max都高出 4～5 倍。
3.2 核苷类抗病毒药物
ECMO 中核苷类抗病毒药物的研究很少，近期一篇关于儿童 ECMO 治疗患者的病例报道，发现 ECMO 治疗的患儿可能需要更高剂量的更昔洛韦。目前成人 ECMO 使用中关于更昔洛韦或阿昔洛韦的研究还未见报道。
4 总结
随 着 ECMO 技术在临床中的广泛使用，ECMO 支持对药物代谢的影响也越来越受到关注。本文总结了现有体内外研究文献并提供一些药物的剂量推荐（表 1），但涉及的药物还不够全面，如用于治疗耐药革兰阴性菌的替加环素和多黏菌素均鲜有报道，而且目前的研究病例数相对较少，对于个体差异大的危重症患者可能不具有很好的代表性。因此，需要进一步探索 ECMO 对抗菌药物代谢的影响，并结合 TDM 来实现 PK/PD 治疗目标。
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