▎药明康德内容团队编辑

日前，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）公司发布了3期临床研究Clarity AD的详细分析结果，数据表明，lecanemab（商品名：Leqembi）治疗可减少β-淀粉样蛋白（Aβ）病理学和下游生物标志物的变化。美国FDA于2023年7月6日将Leqembi的批准转为传统批准（traditional approval），行业媒体Endpoints指出，这是20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病（AD）药物。

Clarity AD是一项全球验证性、随机双盲、安慰剂对照、平行组设计的3期临床研究，共有1795名早期AD患者入组（lecanemab组：10 mg/kg双周静脉注射治疗，898人；安慰剂组：897人）。Lecanemab治疗达到了主要终点（18个月时整体认知和功能量表、临床痴呆评级-框架总和[CDR-SB]与基线相比的变化）和所有关键次要终点，并且结果具有统计学意义。2022年11月，Clarity AD研究结果在阿尔茨海默病临床试验（CTAD）大会上公布，同时发表在医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

除了通过淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）检测lecanemab对大脑中淀粉样蛋白积累的影响这一关键次要终点外，Clarity AD研究还检测了与AD病理生理学有关的多种A/T/N+（即：淀粉样蛋白、tau、神经变性）生物标志物，如淀粉样蛋白（脑脊液中的Aβ1-42，血浆中的Aβ42/40比值）、tau（脑脊液和血浆中的p-Tau181）、神经变性（脑脊液中的总tau蛋白[t-tau]和脑脊液及血浆中的神经丝蛋白轻链[NfL]）、星形胶质细胞活化（血浆中的胶质纤维酸性蛋白[GFAP]）和突触功能障碍（脑脊液中的神经颗粒素）。

图片来源：123RF

与安慰剂相比，lecanemab可增加血浆中Aβ42/40比值（与基线相比，lecanemab的调整后平均值变化为0.008，安慰剂为0.001，P<0.0001）。与安慰剂相比，lecanemab可降低血浆中p-Tau181的水平（与基线相比，lecanemab的调整后平均值变化：-0.575 pg/mL，安慰剂：0.201 pg/mL，p<0.0001）。使用lecanemab治疗后，其他生物标志物也有所改善。这些结果表明，lecanemab可影响参与AD病理生理学的A/T/N+生物标志物，并产生生物效应，从而减缓疾病的进展。

Clarity AD的tau PET子研究发布了基线特征和初步结果，表明lecanemab可减缓颞叶中tau病理学的积累。此外，在tau PET子研究的总体人群中，lecanemab治疗显示出了临床疗效，在此报告定义的低tau人群（该人群代表了AD的早期阶段）中观察到了较大的效应规模。

图片来源：123RF

在一项暴露/生物利用度和建模研究中，对静脉注射和皮下注射lecanemab进行了比较，结果显示皮下注射lecanemab的生物利用度约为静脉注射的50%。利用PK/PD模型进行的后续分析表明，每周给药720 mg的固定lecanemab皮下注射剂量可能会产生与每两周给药10 mg/kg静脉注射剂量相当的暴露量（曲线下面积[AUC]）和疗效（通过淀粉样蛋白PET的标准化摄取值比率[SUVr]的降低来衡量）。基于静脉给药后的数据建立的模型显示，淀粉样蛋白相关成像异常——水肿/渗出（ARIA-E）与血液中lecanemab的浓度有关，最大血药浓度是预测ARIA-E的最佳指标。由于皮下注射用药的最大血药浓度低于静脉注射，因此如果皮下注射时ARIA-E发生也与血液中lecanemab的浓度有关，那么皮下注射用药的ARIA-E发生率预计会更低。

▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放

参考资料：

[1] Eisai Presents Latest Analysis of Lecanemab’s Effect on Biomarker Changes and Subcutaneous Dosing at The Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2023，Retrieved July 21, 2023, from https://www.eisai.com/news/2023/news202352.html