FDA批准最常见肺癌类型的首个辅助疗法;礼来宣布收购神经疾病基因疗法公司Prevail

近日，礼来（Eli Lilly and Company）和Prevail Therapeutics宣布达成收购协议，礼来将以10.4亿美元收购Prevail。其中8.8亿美元为现金支付，另外1.6亿美元为不可交易的或有价值权（CVR）。在Prevail的首个在研药物在2024年12月31日前获得美国、日本、英国、德国、法国、意大利或西班牙之一的监管批准后，应支付CVR（受某些条款和条件约束）。

Prevail是一家生物技术公司，致力于为神经退行性疾病患者开发潜在基于腺相关病毒9（AAV9）载体的基因疗法。该公司最初由Asa Abeliovich博士和OrbiMed（奥博资本）旗下全球私募基金联席负责人Jonathan Silverstein先生共同发起成立。2016年，Jonathan先生确诊患有因葡糖脑苷脂酶基因（GBA1）突变引起的帕金森病，此后他特别成立了GBA1基因变异亚型帕金森病专项研究基金，该专项基金联合OrbiMed再投资成立了Prevail公司，旨在开创独特基因疗法，来改善遗传基因变异型的神经退行性疾病的治疗。

礼来通过此次收购将建立药物发现和开发的新模式，通过创建一个基因治疗项目来扩展礼来的研究工作，该项目将由Prevail的临床阶段和临床前神经科学产品管线组成。Prevail处于临床开发阶段的先导基因治疗产品为PR001，用于携带GBA1突变的帕金森病（PD-GBA）和神经元病性戈谢病（nGD）患者；PR006用于携带GRN突变的额颞叶痴呆（FTD-GRN）患者。Prevail的临床前管线包括针对特定突触核蛋白病患者的PR004，以及阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS）和其他神经退行性疾病的潜在基因疗法。

近日，癌症精准疗法研发公司Relay Therapeutics宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成了一项全球范围的许可和合作协议，用于开发和商业化SHP2（Src同源区2结构域磷酸酶-2，Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2）强效抑制剂RLY-1971。基于此项合作，基因泰克将承担RLY-1971的开发，并有可能扩展到多种组合研究中，包括与其在研KRAS G12C抑制剂GDC-6036联合使用。

RLY-1971是一种SHP2强效小分子抑制剂。SHP2是一个关键的信号节点和调节因子，通过RAS通路促进癌细胞存活和生长，在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用。临床前研究中，RLY-1971表现出显著抗肿瘤活性，有潜力克服或延迟耐药性的发生。RLY-1971目前正在一项治疗晚期或转移性实体瘤患者的首次人体试验中进行评估。

根据协议条款，Relay Therapeutics将获得7500万美元的预付款，并有资格获得额外2500万美元的近期付款。Relay Therapeutics也有权选择以50/50的比例共同承担和分享RLY-1971的成本和利润。如果Relay Therapeutics选择这种模式，那么其将有资格从美国销售额中获得50%的利润，并获得高达4.1亿美元的额外美国境外商业化和基于销售的里程碑付款，以及美国境外净销售额的特许权使用费。如果Relay Therapeutics不选择这种模式，那么其将有资格获得高达6.95亿美元的额外开发、商业化和基于销售的里程碑付款以及全球净销售额的特许权使用费。在RLY-1971和GDC-6036联合用药获得监管批准的情况下，Relay Therapeutics有资格获得额外的特许权使用费。Relay Therapeutics保留将RLY-1971与其选择性FGFR2和突变选择性PI3Kα项目联用的权利。

近日，美国FDA宣布，批准Myovant Sciences公司开发的口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂Orgovyx（relugolix）上市，用于治疗晚期前列腺癌成人患者。新闻稿指出，这是首个用于治疗这类患者的口服激素疗法。

前列腺癌是世界上男性最常见的第二大癌症，同时它是导致男性癌症死亡的第5大原因。晚期前列腺癌的治疗选择之一是雄激素剥夺疗法，它使用药物来降低帮助前列腺癌细胞生长的激素水平。目前FDA批准的这类治疗需要患者接受注射，或者作为小植入物（implant）放置在皮下。这需要患者去诊所接受治疗。

Orgovyx是一款口服的GnRH受体拮抗剂，可以结合并阻断垂体前叶中的GnRH受体，减少促黄体生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的释放，从而降低女性卵巢生成的雌激素水平和男性睾丸激素的产生。

▲Orgovyx的作用机制示意图（图片来源：Myovant Sciences官网）

这一批准得到了在晚期前列腺癌男性患者中开展的一项随机、开放标签试验的支持。在这项试验中，总计900多名雄激素敏感性晚期前列腺癌男性患者接受了Orgovyx或醋酸亮丙瑞林（另一种激素靶向药物）的治疗。试验结果表明，Orgovyx达到了主要疗效终点，接受Orgovyx治疗的男性中96.7%在48周内睾酮持续抑制水平达到去势水平（<50 ng/dL），而接受醋酸亮丙瑞林治疗的男性中88.8%达到这一水平。

近日，美国FDA宣布，批准阿斯利康公司（AstraZeneca）开发的第三代EGFR抑制剂Tagrisso（osimertinib，奥希替尼）作为首个辅助疗法（adjuvant therapy），治疗肿瘤携带特定类型基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这一批准，让更多NSCLC患者可能在疾病更早阶段就接受这款靶向疗法的治疗。

肺癌是世界上最常见的癌症类型之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80%。其中，大约20%的非小细胞肺癌患者会携带表皮生长因子受体（EGFR）突变。这种蛋白上的突变，可引起细胞快速生长，并且帮助癌症扩散。尽管大多数确诊的非小细胞肺癌患者肿瘤无法切除，但仍有30%患者的肿瘤可通过手术切除，这些患者可能是Tagrisso作为肿瘤切除后辅助治疗的候选者。

Tagrisso于2015年首次获得FDA加速批准治疗经治NSCLC患者，并在2018年获批扩展适应症，用于一线治疗肿瘤中存在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者。

Tagrisso的疗效在一项随机双盲、含安慰剂对照的3期临床试验中得到评估。682例EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变阳性，并接受了肿瘤完全切除的早期非小细胞肺癌患者随机接受Tagrisso（339例）或安慰剂（343例）的治疗。试验结果表明，与接受安慰剂的患者相比，接受Tagrisso治疗的患者疾病复发几率降低80%。

该审评在FDA肿瘤卓越中心的Orbis项目下进行，Orbis项目为国际合作伙伴同时提交和审评肿瘤药物提供了框架。在此次审评中，FDA与澳大利亚治疗产品管理局、巴西卫生监管机构、加拿大卫生部、新加坡卫生科学管理局和瑞士医药管理局合作。其他监管机构正在进行申请审评。

MacroGenics公司近日宣布，美国FDA已批准其免疫优化的抗HER2单克隆抗体Margenza（margetuximab-cmkb）上市，与化疗联用，治疗转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。这些患者已经接受过两种或两种以上抗HER2方案（其中至少一种为治疗转移性疾病）。Margenza是MacroGenics公司管线中获批的首个产品。再鼎医药公司已于2018年与MacroGenics公司达成合作协议，获得margetuximab在大中华区的开发和商业化独家授权。

人表皮生长因子受体2（HER2）是在一些癌细胞表面发现的一种促进生长的蛋白，与侵袭性疾病和不良预后有关。大约15-20%的乳腺癌病例为HER2阳性。靶向HER2的单克隆抗体极大地改善了治疗结局，然而，大量患者仍然会出现疾病进展，需要创新疗法。

Margenza（margetuximab-cmkb）是一种对Fc进行优化的单克隆抗体，靶向HER2蛋白。与曲妥珠单抗相似，margetuximab-cmkb可以抑制肿瘤细胞增殖，减少HER2胞外域的脱落并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。通过MacroGenics的Fc优化技术，margetuximab-cmkb可以增强免疫系统的参与。在体外试验中，margetuximab-cmkb的Fc区增强了与活化Fc受体FCGR3A（CD16A）的结合，并降低了与抑制性Fc受体FCGR2B（CD32B）的结合。这些变化导致更强的体外ADCC和自然杀伤（NK）细胞活化。

Margenza的获批，是基于一项随机3期临床试验SOPHIA的数据。该研究纳入了536例患者，这些患者已经接受过HER2靶向疗法的治疗并且疾病继续进展。研究显示，与活性对照组相比，Margenza+化疗可使疾病进展或死亡风险显著降低24%（HR=0.76；95% CI，0.59-0.98；P=0.033；中位无进展生存期为5.8个月 vs 4.9个月）。Margenza化疗组合的客观缓解率为22%，对照组为16%。最终总生存期（OS）分析预期在2021年下半年进行。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料：